Biopsia Liquida: La Rivoluzione nella Prevenzione e Diagnosi Precoci

Rilevare la presenza di un tumore con un semplice prelievo sanguigno è il sogno di tutti gli oncologi che si occupano di diagnosi precoce. Oggi tutto ciò non è ancora realtà ma, complice lo sviluppo di test di biopsia liquida sempre più accurati, l'obbiettivo non è più un'utopia. Grazie alla ricerca però sono molte le tecniche diagnostiche in fase di sperimentazione per raggiungere questo obbiettivo. Una di queste è la biopsia liquida, una numerosa varietà di test effettuati su un prelievo di sangue al fine finalizzati a rilevare la presenza del tumore.

La biopsia liquida è una tecnica promettente e innovativa in oncologia paragonata al “Santo Graal” per le sue potenzialità e per ciò che vorremmo nel prossimo futuro: riuscire a identificare la presenza di un tumore senza necessariamente fare riferimento al tessuto. La biopsia liquida è un approccio sempre più apprezzato in virtù della sua natura non invasiva e della rapidità con cui fornisce dei risultati. Prima di tutto, è una procedura minimamente invasiva che consiste in un semplice prelievo di sangue, quasi priva di complicanze, quindi altamente accettata dai pazienti e in grado di fornire risultati rapidamente.

Cos'è la biopsia liquida?

La biopsia liquida, invece, è così definita perché viene eseguita sul sangue, di solito attraverso un comune prelievo. La presenza nel sangue di piccoli frammenti di DNA (il DNA libero circolante, o cfDNA - cell-free DNA) è un fenomeno naturale. Analizzando il DNA tumorale circolante, può anche affrontare il problema dell’eterogeneità tissutale, se interpretata correttamente.

Tuttavia, è importante sottolineare che non rappresenta una soluzione universale. Piuttosto, è uno strumento aggiuntivo che può integrare le metodologie tradizionali per migliorare diagnosi e trattamenti.

Differenze tra biopsia liquida e biopsia tradizionale

Nonostante la denominazione simile, siamo di fronte a due esami diversi. La biopsia tradizionale, detta anche tissutale, si esegue esportando un frammento o un intero tessuto che potrebbe essere interessato dal cancro. A differenza della biopsia tissutale, che rappresenta una fotografia istantanea della neoplasia, la biopsia liquida permette un monitoraggio dinamico e in tempo reale del tumore.

A differenza di una biopsia tradizionale, dove il risultato è una “fotografia” parziale del tumore relativa solo alla sede dove è stato effettuato il prelievo del tessuto, con la biopsia liquida è possibile seguire l'evoluzione della malattia.

Utilizzi attuali della biopsia liquida

Allo stato attuale la biopsia liquida è utilizzata per monitorare l'evoluzione del tumore e per valutare se le terapie stanno o meno avendo effetto. Questo esame, al momento, viene utilizzato a scopo predittivo, non diversamente da quanto avviene con i test genomici. Ciò implica che l’esecuzione della biopsia liquida abbia luogo a tumore già diagnosticato, per monitorare l’evoluzione della malattia e avere quindi informazioni utili per definire un iter terapeutico efficace.

Nella pratica clinica attuale, la biopsia liquida, più specificatamente l’analisi del DNA tumorale circolante da plasma, è utilizzata principalmente per valutare lo stato mutazionale del gene EGFR nel percorso diagnostico-terapeutico dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato.

Le applicazioni cliniche emergenti della biopsia liquida riguardano anche i tumori del colon retto e del seno in fase avanzata. Emerge come l’analisi sul DNA circolante sia in grado di identificare mutazioni a carico di ESR1 che nel tessuto potrebbero non essere individuate.

In questi anni ha seguito i principali congressi mondiali di medicina (ASCO, ESMO, EASL, AASLD, CROI, ESC, ADA, EASD, EHA). Tra le tante tematiche approfondite ha raccontato l’avvento dell’immunoterapia quale nuova modalità per la cura del cancro, la nascita dei nuovi antivirali contro il virus dell’epatite C, la rivoluzione dei trattamenti per l’ictus tramite la chirurgia endovascolare e la nascita delle nuove terapie a lunga durata d’azione per HIV. Dal 2020 ha inoltre contribuito al racconto della pandemia Covid-19 approfondendo in particolare l'iter che ha portato allo sviluppo dei vaccini a mRNA. Collabora con diverse testate nazionali.

Lo studio PATHFINDER: un test specifico ed accurato

Al congresso dell'European Society for Medical Oncology sono stati presentati i risultati dello studio PATHFINDER che sono più che incoraggianti: grazie al test MCED è stato possibile individuare la presenza di diverse forme tumorali in persone apparentemente sane con una specificità ed accuratezza mai raggiunte prima d'ora con un prelievo di sangue.

Uno di questi, presentato ad ESMO, è lo studio PATHFINDER -realizzato dai ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York- basato sull'utilizzo del test MCED (multi-cancer early detection). Il metodo consiste in un'analisi del sangue alla ricerca di frammenti di DNA tumorale. Un test potenzialmente in grado di segnalare la presenza di un tumore -e della sua localizzazione- tra oltre 50 neoplasie differenti.

Lo studio ha coinvolto oltre 6 mila persone di età superiore ai 50 anni apparentemente sane e senza pregressa diagnosi di tumore. Sottoposti a prelievo e analisi MCED, nell'1,4% (92 persone su 6621) dei casi il test è risultato positivo, ovvero ha indicato la presenza di ctDNA con caratteristiche tumorali. Indagando con esami successivi se la positività era veramente dovuta alla presenza della malattia, il tumore è stato effettivamente rilevato in 35 persone su 92, ovvero nel 38% dei casi.

Alla base di questa sperimentazione c’è la ricerca di segni di metilazione nel DNA libero circolante dei partecipanti allo studio, ossia oltre 6000 individui che al momento dell’arruolamento non avevano ricevuto diagnosi di tumore. I primi risultati dello studio hanno confermato la positività alla ricerca per l’1,4% dei partecipanti.

«Questi risultati -spiega Deb Schrag, coordinatore dello studio- sono un primo passo importante per i test di diagnosi precoce perché hanno mostrato un buon tasso di rilevazione nelle persone che avevano effettivamente il cancro e un eccellente tasso di specificità per coloro che non lo avevano».

Quanto ottenuto dallo studio è di particolare importanza poiché indica che siamo sulla giusta strada, specialmente nella diagnosi di quei tumori per cui oggi è difficile arrivare in maniera precoce quando la malattia non da ancora sintomi. Un esempio è il tumore del pancreas, tra i più difficili da curare e per cui non esiste uno screening oncologico dedicato. La speranza è quella che in futuro si riesca ad arrivare a rilevarne la presenza grazie a screening oncologici mirari basati su un semplice prelievo di sangue.

Limitazioni della biopsia liquida

Tuttavia, la biopsia liquida presenta alcune limitazioni che ne riducono l’utilizzo. In particolare, la quantità insufficiente di DNA tumorale nel plasma e la necessità di scegliere il momento ottimale per il campionamento, in base alle caratteristiche cliniche del paziente, possono portare a risultati “falsi negativi” che compromettono l’accuratezza diagnostica del test. Inoltre, attualmente, la biopsia liquida può essere utilizzata in pratica clinica solo per un numero limitato di geni e non permette di valutare il microambiente tumorale o l’espressione di specifiche proteine.

Prospettive future

La biopsia liquida apre anche la porta ad altre possibilità, inclusa la capacità di eseguire una serie di prelievi di sangue nel tempo per monitorare la risposta di un tumore al trattamento o per cogliere la resistenza emergente al trattamento quando sorgono nuove alterazioni genetiche. Un’altra applicazione che sta suscitando forte interesse è la possibilità di usare il DNA tumorale circolante (ctDNA) per fare diagnosi precoce di recidiva negli stadi tumorali precoci operati. Infatti la rilevazione di una quota di ctDNA è stato dimostrato anticipare anche di mesi la comparsa di una lesione tumorale visibile con le metodiche radiologiche di follow-up.

«Le sfide che abbiamo davanti -spiega Fabrice André, ESMO 2022 Scientific Co-Chair- sono molte. Dovremo capire innanzitutto chi potrà e dovrà sottoporsi al test e dovremo essere soprattutto capaci di anticipare i cambiamenti che accadranno a seguito di questi test. Nell'attesa di affinare il metodo e di stabilirne l'impatto a seconda delle diverse fasce di età e di rischio, non dobbiamo affatto dimenticare la prevenzione che oggi è offerta gratuitamente dal nostro Sistema Sanitario Nazionale.

L’obiettivo dei prossimi anni dovrà essere quello di costruire dei modelli di utilizzo della biopsia liquida che dimostrino dei vantaggi nelle varie applicazioni possibili e che siano di facile accessibilità e riproducibilità in tutti i centri oncologici.

Inoltre caratteristica delle neoplasie avanzate è l’elevata eterogeneità. Ad esempio, le metastasi che da un tumore polmonare primario si diffondono ad altre parti del polmone, del fegato o di altre aree del corpo possono presentare diversi tipi di anomalie nel singolo paziente. Le mutazioni rilevate con una biopsia tessutale al fegato potrebbero non essere necessariamente le stesse della lesione polmonare o della lesione surrenalica. Effettuare una biopsia liquida al contrario permette di ricevere potenzialmente frammenti di DNA da più sedi ed avere in questo modo un quadro più ampio ampio ed eterogeneo.

Sono stati indagati pochi partecipanti con un test di screening falso positivo richiedevano più procedure invasive come endoscopie e biopsie.