La Neuropatia delle Piccole Fibre (NPF), conosciuta anche come Small Fiber Neuropathy (SFN), è una patologia che colpisce le fibre nervose periferiche di piccolo calibro.
Cos'è la Neuropatia delle Piccole Fibre?
“La neuropatia a piccole fibre è una condizione relativamente rara che coinvolge selettivamente o prevalentemente le fibre più sottili del sistema nervoso periferico”, spiega la prof.ssa Nolano. Si tratta di fibre che fisiologicamente trasportano al nostro cervello informazioni relative al dolore e alla temperatura. La loro sofferenza determina dolore cronico, spontaneo, in assenza di stimoli dolorifici. Sono fibre che ci permettono anche di controllare la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca, la temperatura corporea, la funzione gastrointestinale e urinaria in rapporto alle esigenze del nostro corpo.
A differenza delle neuropatie che coinvolgono le fibre di grande calibro, che si manifestano con segni clinici e strumentali facilmente rilevabili, il percorso diagnostico nella neuropatia delle piccole fibre può essere più complesso per la scarsità di segni obiettivi clinici e strumentali. Le piccole fibre non sono infatti visibili con le tecniche utilizzate comunemente per studiare i nervi periferici, come la neurografia (esame che studia la velocità di conduzione dei nervi sia sentivi che motori).
La neuropatia delle piccole fibre è una condizione neurologica che colpisce specificamente le piccole fibre nervose periferiche, in particolare le fibre C e fibre A-Delta sottilmente mielinizzate o non mielinizzate.
Sintomi
La neuropatia delle piccole fibre è caratterizzate da una sintomatologia di tipo sensitivo, muscolare e autonomico. I sintomi della neuropatia delle piccole fibre variano a seconda degli individui e sono influenzati dal grado di danneggiamento delle fibre nervose. La comprensione approfondita di questi sintomi è essenziale per un’accurata diagnosi e un efficace piano di trattamento.
Il disturbo che il paziente più frequentemente riferisce è il dolore, spesso descritto come bruciore o sensazione di calore intenso che inizia alla pianta dei piedi e che nel tempo progredisce fino al ginocchio. Il dolore può assumere altre caratteristiche ed essere descritto come “freddo doloroso” o come da “punture di spilli” o “scosse elettriche”. Talvolta il paziente riferisce un prurito molto fastidioso. Questi sintomi possono interessare anche altre parti del corpo, il volto, il tronco, la bocca e generalmente si accentuano con il riposo, disturbando così il sonno.
A volte è presente anche un dolore evocato semplicemente dal contatto con gli indumenti o con le lenzuola. Questo sintomo si chiama allodinia, ossia dolore provocato da uno stimolo che, in condizioni normali, sarebbe percepito come innocuo e incapace di provocare alcun tipo di sensazione sgradevole. Nei soggetti affetti da neuropatia delle piccole fibre è stata individuata una anomala ipereccitabilità delle fibre nervose che spiega una parte dei sintomi.
Oltre alla sintomatologia dolorosa, i pazienti con neuropatia delle piccole fibre spesso lamentano difficoltà digestive, stitichezza o diarrea, intolleranza al caldo o al freddo, secchezza della pelle, della bocca, degli occhi, disturbi urinari, palpitazioni, offuscamento della vista e/o stordimento quando passano dalla posizione supina o seduta a quella eretta.
Tipicamente, si osserva un’alterata percezione degli stimoli termici, che può declinarsi in una ridotta capacità di discriminazione fra caldo e freddo; frequenti sono le sensazioni di bruciore, intorpidimento o punture di spillo (parestesie) agli arti. Al contrario, la sensibilità tattile e vibratoria è conservata, così come i riflessi osteo-tendinei.
Nei soggetti affetti, si riscontra frequentemente una maggiore sensibilità sia agli stimoli dolorosi (iperalgesia), sia a normali stimoli cutanei, che possono essere percepiti di maggiore intensità (iperestesia) oppure dolorosi (allodinia).
I disturbi sono quindi eterogenei e possono essere di tale entità da compromettere la qualità di vita del paziente e associarsi, comprensibilmente, a fenomeni di ansia e depressione.
Cause
La patologia può derivare da una varietà di cause, tra cui malattie metaboliche, come il diabete, infezioni, disfunzioni autoimmuni e può anche manifestarsi senza una causa identificabile, condizione nota come idiopatica. Le cause della neuropatia delle piccole fibre sono molteplici e non sempre facilmente identificabili.
Nella maggior parte dei pazienti non è identificabile una causa responsabile dalla patologia (forme idiopatiche), anche se è noto che esse possono presentarsi più frequentemente in associazione a malattie autoimmuni o patologie sistemiche, tra cui il diabete mellito, l’amiloidosi, la malattia di Fabry, la sindrome di Sjögren, la sarcoidosi, la malattia di Lyme, il lupus eritematoso sistemico.
«In medicina si definisce idiopatica, ovvero senza un’origine nota», spiega l’esperto. «Nell’altra metà dei casi, invece, la condizione può essere associata ad alcune malattie o situazioni ben definite». Tra le più comuni ci sono il diabete e l’alterata tolleranza al glucosio, ma anche alcune patologie reumatologiche come la sindrome di Sjögren o il lupus eritematoso sistemico.
Altre volte la neuropatia è legata a carenze nutrizionali, in particolare di vitamina B12, a disfunzioni tiroidee (come l’ipotiroidismo) o a problemi di colesterolo e trigliceridi (dislipidemie).
Anche l’abuso di alcol o i trattamenti con chemioterapici possono provocare danni alle piccole fibre nervose, così come alcune infezioni virali, in particolare l’HIV e l’epatite C. «In tutte queste condizioni si è osservata una maggiore probabilità di sviluppare questa neuropatia», conferma Parisotto. Un legame interessante, oggi molto studiato, è anche quello con la fibromialgia, una sindrome complessa che colpisce soprattutto le donne e si manifesta con dolori muscolari diffusi, stanchezza cronica e disturbi del sonno.
Un contributo importante è arrivato nel 2013, grazie a uno studio pubblicato sulla prestigiosa rivista Brain. «In quella ricerca è stato dimostrato che molte pazienti con diagnosi di fibromialgia presentano una ridotta densità di fibre nervose nella pelle, segno chiaro di una neuropatia delle piccole fibre», spiega l’esperto.
Diagnosi della Neuropatia delle Piccole Fibre
La diagnosi di neuropatia delle piccole fibre si basa sull'anamnesi, sull'esame clinico e su test specifici.
La diagnosi avviene tramite l’analisi attenta della storia del paziente, l’esame obiettivo neurologico ed esami specifici. La neurografia viene richiesta per escludere il coinvolgimento delle grosse fibre.
La diagnosi di neuropatia delle piccole fibre può essere complessa e richiede un approccio multidisciplinare.
Come anticipato, la complessità della diagnosi di neuropatia delle piccole fibre deriva dal fatto che gli accertamenti di prima linea per lo studio del sistema nervoso periferico (come ad esempio l’elettromiografia) risultino nella norma.
Molti pazienti arrivano dal neurologo dopo aver consultato il medico di base o il fisiatra, che magari hanno notato - attraverso una risonanza magnetica - la presenza di un’ernia spinale.
Tuttavia, durante la visita neurologica, ascoltando con attenzione il racconto del paziente e osservando i sintomi, può emergere un quadro diverso.
A quel punto, uno degli esami più richiesti è l’elettromiografia, utile per valutare lo stato dei nervi più grandi e dei muscoli.
Questo test serve a escludere altre possibili neuropatie, come quelle legate al diabete, alle carenze vitaminiche o ad alcune malattie autoimmuni.
«Nel caso della neuropatia delle piccole fibre, però, l’elettromiografia risulta normale, perché questo disturbo coinvolge fibre troppo sottili per essere rilevate da quell’esame», spiega l’esperto. «Per questo la diagnosi si basa soprattutto sull’osservazione clinica: bisogna notare la distribuzione bilaterale dei sintomi, la loro superficialità e l’assenza di un dolore acuto o profondo.
Esami Diagnostici Specifici
Pertanto, un importante contributo per la diagnosi è offerto da accertamenti diagnostici specifici, come i potenziali evocati laser, i test quantitativi sensitivi (QST), il test quantitativo del riflesso assonale sudori motorio (QSART), il test del sudore termoregolatorio, i test autonomici cardiovagali ed adrenergici ed infine lo studio delle fibre nervose intraepidermiche (IENF) mediante biopsia cutanea neurodiagnostica.
Gli strumenti più utilizzati sono la biopsia cutanea, che valuta la densità delle fibre nervose nella pelle, e l'elettromiografia, anche se quest'ultima è meno sensibile per le piccole fibre. Altri esami includono test della conduzione nervosa, esami del sangue per individuare condizioni sottostanti come il diabete o malattie autoimmuni, e test genetici in casi selezionati.
Lo studio quantitativo delle sensibilità o QST (Quantitative Sensory Testing) studia la funzione sensitiva delle piccole fibre valutando l’intensità minima di stimoli tattili, termici o dolorosi necessaria per permettere al paziente di riconoscerli. Si tratta di un esame che richiede l’attiva collaborazione del paziente.
Lo studio quantitativo della sudorazione indotta farmacologicamente (utilizzando molecole come la pilocarpina o l’acetilcolina applicate localmente mediante ionoforesi) permette di studiare la funzione autonomica sudomotoria delle piccole fibre.
I potenziali evocati da stimolo laser (Laser Evocked Potentials, LEP) assumono un ruolo particolarmente importante. Studiano la funzionalità delle vie responsabili della trasmissione del dolore fisiologico, ovvero le vie termo-dolorifiche. Durante l’esame si utilizza uno stimolo laser applicato sulla cute, in grado di attivare le terminazioni nervose libere cutanee connesse con i recettori collegati, a loro volta, alle fibre nervose di piccolo calibro.
Gli stimoli laser vengono somministrati in modo “random”, ad intervalli di tempo variabili ed effettuando piccoli spostamenti di sede tra uno e l’altro per ridurre il fenomeno dell’abitudine. Nella pratica clinica quello che viene valutato sono le risposte corticali allo stimolo, registrate mediante elettrodi applicati sul capo.
Biopsia Cutanea: Un Esame Chiave
La conferma definitiva arriva quasi sempre da un test semplice ma molto specifico: la biopsia cutanea. Altri test potrebbero includere analisi del sangue per identificare condizioni sottostanti che possono causare neuropatia, come il diabete, carenze vitaminiche o disfunzioni della tiroide.
L’esame più importante per la diagnosi rimane però la biopsia di cute.
Si tratta di un piccolo prelievo di pelle, effettuato in un punto tormentato dal disagio. Analizzando questo frammento al microscopio, è possibile contare il numero delle piccole fibre nervose presenti.
La biopsia della cute è l’esame più significativo per la diagnosi di neuropatia delle piccole fibre. Tale procedura prevede il prelievo di un piccolo lembo di cute ( 3 mm) al fine di analizzarlo al microscopio.
Il prelievo viene effettuato mediante un punch di 3 mm [un punzone specifico per le biopsie, N.d.R.]. Utilizzando specifici anticorpi possiamo analizzare le diverse popolazioni di fibre nervose sensitive e autonomiche che rappresentano le piccole fibre.
Il paziente con neuropatia delle piccole fibre percepisce meno o in maniera anomala gli stimoli termici e dolorifici e spesso presenta anche una ridotta sudorazione.
Uno degli strumenti diagnostici più specifici per la neuropatia delle piccole fibre è la biopsia cutanea, che permette di esaminare la densità delle fibre nervose nella pelle. Questo test è considerato molto affidabile per rilevare la riduzione delle fibre nervose che è indicativa di neuropatia.
La biopsia cutanea neurodiagnostica si è rivelata una tecnica di fondamentale importanza per la diagnosi di neuropatia a piccole fibre.
Figura 2. Fibre nervose epidermiche (frecce) identificate mediante immunofluorescenza all’arto inferiore di un soggetto normale (in verde, colorazione di fibre nervose; in rosso, colorazione di collagene di tipo Ⅳ della membrana basale e vasi sanguigni).
Figura 3. Denervazione completa dell’epidermide (e del derma) in un paziente con neuropatia.
Come Viene Eseguita la Biopsia Cutanea
La biopsia cutanea neurodiagnostica è stata applicata per la prima volta nel 1990 presso il Karolinska Institute e successivamente standardizzata presso l’Università del Minnesota, dove il prof. W.R.Kennedy e i suoi collaboratori l’hanno utilizzata a partire dal 1993 per lo studio dei pazienti con neuropatia diabetica.
Oltre a fornire un dato quantitativo, la biopsia cutanea neurodiagnostica ha il vantaggio di essere ripetibile, minimamente invasiva ed applicabile in un contesto clinico ambulatoriale.
La procedura è poco invasiva: richiede un’ anestesia locale e non sono necessari punti di sutura.
Previa anestesia locale con lidocaina, la biopsia viene eseguita utilizzando uno strumento a punta metallica cilindrica che consente una piccola incisione sulla cute, con prelievo di un piccolo campione di epidermide (3 mm di diametro).
Figura 1. Il campione viene successivamente fissato, congelato e infine processato con differenti reagenti.
La quantificazione delle piccole fibre presenti per millimetro quadrato può essere effettutata o con il conteggio diretto al microscopio (ingrandimento 40x) eseguito da due differenti operatori, oppure utilizzando un software per l’analisi di immagine.
Il riscontro di una riduzione della densità delle piccole fibre nervose intraepidermiche è l’elemento chiave per la diagnosi.
Trattamento della Neuropatia delle Piccole Fibre
Il trattamento si concentra principalmente sulla gestione dei sintomi e, ove possibile, sulla cura della causa sottostante.
Individuare la causa e intervenire su di essa è il primo, più importante trattamento.
Ad esempio una delle cause più frequenti è il diabete. Ottenendo un buon controllo della glicemia e migliorando lo stile di vita, la neuropatia può migliorare. Così è per altre neuropatie delle piccole fibre associate per esempio a ipotiroidismo, a carenze di vitamine, a celiachia o a malattie disimmuni come il lupus o la sindrome di Sjogren.
Ad oggi non esiste una cura definitiva per la neuropatia delle piccole fibre, ma sono disponibili diverse opzioni terapeutiche per gestire i sintomi e migliorare la qualità della vita dei pazienti.
È fondamentale che il piano terapeutico sia personalizzato sulle esigenze specifiche di ogni paziente, tenendo conto della gravità dei sintomi, delle condizioni sottostanti e delle preferenze individuali.
La ricerca sulla neuropatia delle piccole fibre è in continua evoluzione, con l’obiettivo di comprendere meglio i meccanismi fisiopatologici sottostanti e sviluppare terapie sempre più mirate ed efficaci.
Approcci Farmacologici
Al momento, non esiste una cura definitiva per la neuropatia delle piccole fibre. «Si usano soprattutto farmaci antinevralgici e altri medicinali che agiscono sulla trasmissione del segnale nervoso, rallentandola», spiega l’esperto.
Ovviamente, per le forme idiopatiche, cioè le forme in cui non è stato possibile individuare alcuna causa, non disponiamo di altri strumenti eccetto i farmaci per il dolore neuropatico.
Per il controllo del dolore vengono utilizzati farmaci antineuropatici e gli antidepressivi triciclici. Nei casi associati a malattie autoimmuni si può ricorrere all'uso di immunoglobuline endovenose.
La gestione del dolore è fondamentale anche dal punto di vista psicologico.
Quelli più utilizzati sono il gabapentin e pregabalin, che fanno parte della categoria degli antiepilettici e sono inibitori delle subunità alfa-delta2 dei canali del calcio mentre la duloxetina e l’amitriptilina sono antidepressivi.
La scoperta, almeno in una piccola percentuale dei pazienti con neuropatie idiopatiche, della presenza di mutazioni nei geni che codificano per alcune subunità dei canali del sodio ha aperto il campo della ricerca a nuovi farmaci che agiscono sui canali del sodio in maniera selettiva.
Nei casi idiopatici e in tutti i casi in cui i sintomi sensitivi siano particolarmente invalidanti, la terapia farmacologica prevede l’utilizzo di farmaci appartenenti alla categoria degli antiepilettici (gabapentin, la carbamazepina e il pregabalin), degli antidepressivi SSRI e SNRI (Duloxetina) o degli antidepressivi triciclici (amitriptilina).
Nel caso in cui tali terapie di prima linea non diano risultati soddisfacenti, è possibile utilizzare, in alternativa o in associazione, farmaci oppioidi come il tramadolo, la codeina e il tapentadolo, o anestetici locali.
Recenti evidenze scientifiche evidenziano un possibile effetto dei cannabinoidi, come tetraidrocannabinolo e cannabidiolo, nel trattamento della sintomatologia dolorosa.
Proprio perché la malattia si presenta in modo diverso da persona a persona, anche la risposta alle terapie può variare molto. C’è chi riesce a tenere sotto controllo i sintomi con pochi accorgimenti e chi invece ha bisogno di un percorso più articolato.
Altre Terapie
Altri interventi includono la terapia fisica, che aiuta a mantenere o migliorare la mobilità e la forza muscolare, riducendo così il rischio di cadute e altri infortuni.
Se il dolore è localizzato si può ricorrere a trattamenti analgesici locali con l’applicazione di cerotti di lidocaina o di capsaicina.
Per quanto riguarda il trattamento riabilitativo esistono diverse terapie fisiche che riducono il dolore come i TENS e i FREMS.
Tuttavia, un approccio globale al paziente che tenga conto di più fattori, inclusi quelli psicologici, è importante.
Il paziente con neuropatia delle piccole fibre, per evitare l’accentuarsi della sintomatologia dolorosa con i movimenti, inizia a muoversi sempre di meno, acquisisce posture e schemi motori anomali, condizioni che peggiorano la sintomatologia dolorosa.
Prospettive Future
I recenti sviluppi nella comprensione e nella gestione della neuropatia delle piccole fibre (SFN) si sono concentrati su nuovi metodi diagnostici, l’identificazione di nuovi fattori genetici e strategie di trattamento più efficaci.
- Diagnosi e Valutazione: L’uso delle biopsie cutanee è diventato un metodo standard per diagnosticare la SFN, consentendo la rilevazione di anomalie subcliniche della funzione nervosa, in particolare nei pazienti con diabete.
- Scoperte Genetiche: Ci sono stati significativi progressi nella comprensione della base genetica della SFN, con l’identificazione di mutazioni gain-of-function nei geni come SCN9A, che codifica il canale sodico Nav1.7.
- Innovazioni nel Trattamento: Gli approcci terapeutici si sono evoluti con l’uso di farmaci come gli anticonvulsivanti e gli antidepressivi per la gestione del dolore neuropatico. Inoltre, si sta dando sempre più importanza all’identificazione e al trattamento delle condizioni sottostanti che possono causare o esacerbare la SFN, come il diabete e le malattie immuno-mediate.
Conclusioni
In conclusione, la neuropatia delle piccole fibre è una condizione complessa e spesso debilitante, che richiede un approccio diagnostico e terapeutico multidisciplinare. Una stretta collaborazione tra pazienti e medici è fondamentale per individuare le strategie di gestione più adatte a ogni singolo caso, con l’obiettivo di controllare i sintomi, prevenire le complicanze e migliorare la qualità della vita.
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