Beta-bloccanti e glicemia: scopri come influenzano realmente il tuo zucchero nel sangue!

In un convegno congiunto EASD/European Society of Cardiology è stato valutato il rischio di alcuni farmaci cardiovascolari (CV) di aumentare il rischio di diabete di tipo 2. Sono state discusse recenti scoperte che mostrano che le statine potrebbero aumentare il rischio di diabete e risultati meno recenti che mostrano simili rischi associati a beta-bloccanti e diuretici, come pure i mezzi per affrontare tali problemi in pazienti a rischio.

Effetti dei farmaci cardiovascolari sul rischio di diabete

Neil Poulter, MD (Imperial College London, UK), ha sottolineato che le varie classi di farmaci per la pressione sanguigna (BP) possono influenzare il rischio di diabete: “E’ stato evidente per molti anni che i beta-bloccanti e diuretici influenzassero negativamente i livelli di glucosio nel sangue e, quindi, il rischio di diabete di nuova insorgenza” ha detto. La gravità di questi effetti è influenzata dalla dose di farmaco, ha osservato Poulter, e varia tra i diversi beta-bloccanti e i diuretici.

Ma, secondo i dati attuali, i farmaci più recenti che riducono la pressione, come i bloccanti dei canali del calcio, non influenzano il rischio di diabete, mentre gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore dell’angiotensina, appunto, sembrano dare una protezione modesta contro l’insorgenza del diabete.

In passato, alcuni medici hanno difeso l’uso dei beta-bloccanti e dei diuretici come trattamento primario per l’ipertensione, sostenendo che il diabete indotto dagli antipertensivi non fosse così dannoso per il sistema CV come il normale diabete di tipo 2. Tuttavia, i risultati dalla Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT), come pure quelli di altri studi, in conclusione hanno smentito queste ipotesi e hanno dimostrato che i pazienti con diabete indotto da beta-bloccanti o da diuretici sono esposti a un rischio cardiovascolare maggiore rispetto ai non diabetici, analogamente alle persone con diabete di tipo 2.

Poulter ha osservato che, nonostante siano disponibili altri farmaci antipertensivi ugualmente efficaci, senza rischio di indurre il diabete, ci sono prove che indicano che, dal 2006, circa il 15% delle persone in trattamento con due o più farmaci antipertensivi in Inghilterra stia prendendo una combinazione di diuretici e beta-bloccanti. Tuttavia, ha concluso: “le ultime linee guida del National Institute of health and Clinical Excellence (NICE) del Regno Unito per la gestione dell’ipertensione, pubblicate nell’agosto del 2011, sembrano aver preso in considerazione il rischio differenziale di diabete di nuova insorgenza associato a diversi agenti antipertensivi in base ai risultati di morbilità e mortalità dei principali trial, rinviando i diuretici alla terza linea e i beta-bloccanti alla quinta o sesta linea di intervento”.

Controindicazioni all'uso dei beta-bloccanti

Vasculopatie periferiche, diabete mellito, broncopneumopatie croniche ostruttive (BPCO) e asma hanno tradizionalmente costituito controindicazioni assolute alla terapia betabloccante. Dati più recenti sembrano non rendere più giustificata una rigida ed estesa applicazione di questi criteri, soprattutto a fronte dei vantaggi che la terapia betabloccante ha dimostrato di offrire.

Le informazioni che provengono dalla lettura dei criteri di esclusione applicati nei grandi trial clinici non aiutano a costruire una chiara e sicura condotta clinica perché sono spesso generici e non omogenei. È importante perciò cercare di definire criteri di scelta più precisi. In sintesi, dall’esame della letteratura sembra di poter derivare questo schema valutativo delle reali controindicazioni alla terapia betabloccante:

arteriopatie periferiche: i betabloccanti dovrebbero essere evitati solo in presenza di fenomeni vasospastici, di dolori a riposo in pazienti con arteriopatia di grado severo e di lesioni trofiche cutanee. Negli altri pazienti l’attento controllo dell’eventuale comparsa o peggioramento dei sintomi durante la terapia betabloccante sembra rappresentare una condotta ragionevolmente sicura;
diabete mellito: non esiste controindicazione assoluta nei pazienti in trattamento insulinico. Particolare cautela deve essere rivolta ai pazienti con difficile controllo dei valori glicemici. L’evidenza clinica di disautonomia può attenuare il riconoscimento e ritardare il controllo degli episodi ipoglicemici. Anche i pazienti che assumono antidiabetici orali a lunga durata d’azione devono comunque essere sorvegliati per la possibilità di prolungate ipoglicemie paucisintomatiche;
broncostruzione: la storia di asma bronchiale, rigorosamente diagnosticato, rappresenta una controindicazione assoluta.

Nell’ambito delle BPCO, le controindicazioni assolute riguardano:

la BPCO di grado moderato- severo (stadio II-III, con FEV1 < 50% del predetto),
i pazienti in trattamento cronico con broncodilatatori,
la BPCO con presenza di reversibilità della broncostruzione indotta dall’inalazione di salbutamolo 20% del valore del FEV1 basale.

La BPCO di grado lieve (stadio I, FEV1 > 50% del predetto) non rappresenta una controindicazione assoluta, ma la stabilità delle condizioni respiratorie durante la terapia betabloccante va attentamente sorvegliata.

Ipertensione e diabete: trattamento antipertensivo

L'ipertensione arteriosa associata al diabete mellito è una patologia estremamente comune: interessa infatti dal 20 al 60% delle persone con diabete. L'ipertensione è anche un fattore di rischio maggiore sia per eventi cardiovascolari, come l'infarto miocardico e l'ictus cerebrale, che per complicanze microvascolari, come la retinopatia e la nefropatia. Numerosi studi clinici hanno dimostrato l'efficacia del trattamento antipertensivo nel ridurre le complicanze a lungo termine del diabete, hanno aiutato a definire il livello ottimale di controllo pressorio, hanno confrontato gli effetti di strategie di trattamento basate su differenti classi di farmaci.

Gli ACE inibitori riducono gli eventi cardiovascolari e la mortalità complessiva in soggetti diabetici di età superiore ai 55 anni con ulteriori fattori di rischio cardiaco e/o coronaropatia precedentemente diagnosticata. C'è dimostrazione che gli ACE inibitori sono superiori ai calcio antagonisti come terapia di prima linea. Non è stato dimostrato che gli ACE inibitori siano superiori ai beta-bioccanti.

Dati preliminari suggeriscono che i sartani (antagonisti dei recettori dell'Angiotensina ll), rispetto al placebo, possono avere una efficacia sovrapponibile a quella già dimostrata (a lungo termine) per gli ACE inibitori nel prevenire o ritardare l'insorgenza della nefropatia diabetica, mentre non hanno avuto effetto sulla morbilità e mortalità cardiovascolari.

Una revisione sistematica degli studi controllati e randomizzati ha dimostrato che gli ACE inibitori, i diuretici e i beta-bloccanti sono efficaci nella prevenzione primaria degli eventi cardiovascolari nei soggetti diabetici. Nessuna classe di farmaci, alle dosi utilizzate in questi studi, ha mostrato effetti avversi significativi sul metabolismo o sulla qualità della vita dei pazienti diabetici ipertesi.

Beta-bloccanti e rischio di mortalità nei pazienti diabetici

Tsujimoto e colleghi concludono che «l’uso di beta-bloccanti può essere associato a un aumentato rischio di mortalità per i pazienti con diabete e tra i sottogruppi con CHD. In particolare nelle persone con diabete, l’aumento dell’ipoglicemia e del peso associati ai beta-bloccanti possono contribuire a causare esiti avversi, insieme alla possibilità che questi agenti aumentino la pressione arteriosa, che dovrebbe già essere più pronunciata nelle persone con arterie più rigide, come è il caso di molti soggetti con il diabete.

Tra quelli con diabete, i tassi di eventi di morte per tutte le cause, per 1.000 persone-anno, erano 40,6 per quelli che assumevano beta-bloccanti, contro 17,1 per quelli che non li assumevano.

Come funzionano i farmaci beta-bloccanti?

Il nome "beta-bloccanti" deriva dal loro meccanismo d'azione: essi, infatti, agiscono legandosi in maniera specifica (o selettiva) ad una proteina, chiamata recettore. Il recettore a cui si lega è lo stesso a cui si legano anche gli ormoni e neurotrasmettitori adrenalina e noradrenalina (da qui il nome di recettori β-adrenergici). Adrenalina e noradrenalina sono chiamate anche catecolamine e, tra le loro diverse azioni, sono in grado di aumentare la frequenza cardiaca, di provocare un restringimento dei vasi sanguigni e di aumentare la pressione arteriosa.

In generale si distinguono tre diversi tipi di recettori β-adrenergici:

β1, localizzati nel cuore, nel rene e negli occhi;
β2, localizzati a livello della muscolatura liscia di diversi organi tra cui quelli dell’apparato genito-urinario, quello gastrointestinale e quello bronchiale. I β2, però, si trovano anche a livello della muscolatura scheletrica, come ad esempio quella del fegato;
β3, localizzati soprattutto sulle membrane delle cellule di grasso, dove stimolano la digestione dei lipidi.

Nella terapia delle malattie cardiovascolari, i betabloccanti più utilizzati sono quelli con selettività per i recettori β1.

Classificazione dei farmaci beta-bloccanti

Non esiste una classificazione univoca per categorizzare i farmaci betabloccanti. Essi sono generalmente classificati sia sulla base della loro interazione con i recettori adrenergici e sia su base “gerarchica”, come:

non selettivi, o di prima generazione;
ß1 selettivi (particolarmente indicati per le patologie cardiovascolari) o di seconda generazione;
ß1 selettivi con azione vasodilatatoria o di terza generazione.

I betabloccanti di prima generazione sono principi attivi che agiscono sia sui recettori ß1 che ß2-adrenergici in maniera non selettiva. È in questa categoria che si trova il propranololo, a cui si uniscono altre tre importanti molecole: il nadololo, pindololo e il timololo.

Tra i betabloccanti di seconda generazione troviamo l'atenololo, il bisoprololo, l'acebutololo, il metoprololo e l'esmololo (solo in casi di emergenza): queste molecole svolgono un'azione selettiva sui recettori ß1 localizzati a livello cardiaco. Ad alte dosi, però, interagiscono anche sui recettori ß2. I betabloccanti di seconda generazione sono particolarmente indicati nei pazienti che soffrono anche di altre patologie come il diabete, l’asma o la Bronco Pneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO), malattia respiratoria cronica, poiché non vengono coinvolti meccanismi che possono provocarne il peggioramento.

I betabloccanti di terza generazione, come il carvedilolo e il labetalolo, sono caratterizzati da effetti aggiuntivi dovuti all'interazione con altri recettori specifici (gli α1 adrenergici), che provocano una dilatazione dei vasi sanguigni (azione vasodilatatoria).

Esiste poi anche un altro gruppo di betabloccanti di terza generazione, capaci sia di stimolare un’azione vasodilatatoria, mediante l'ossido nitrico, sia di svolgere un'azione selettiva sui recettori ß1 adrenergici. Le molecole che possiedono queste caratteristiche sono il celiprololo e il nebivololo.

Effetti collaterali dei farmaci beta-bloccanti

Data la molteplicità di meccanismi d'azione, molto diversi anche all’interno della stessa categoria, è possibile che gli effetti collaterali provocati dai farmaci betabloccanti siano di diversa natura. In generale queste molecole sono ben tollerate e la maggior parte degli effetti indesiderati è di grado lieve.

Eventuali effetti collaterali più gravi dipendono dall’azione betabloccante e possono essere:

peggioramento dell’insufficienza cardiaca;
blocco cardiaco, cioè un ritardo nella conduzione della corrente elettrica nel cuore;
broncospasmo, cioè una contrazione anomala ed eccessiva della muscolatura liscia dei bronchi, che porta al loro restringimento e quindi ad una riduzione del passaggio di aria nei polmoni con conseguente difficoltà respiratoria. Il broncospasmo viene osservato con maggior frequenza nei pazienti con disturbi ostruttivi ai bronchi. In questo caso i farmaci betabloccanti β1 selettivi sono quelli più indicati, visto che i recettori dei bronchioli sono di tipo β2.

Altri effetti indesiderati più frequentemente riportati, con una forte componente soggettiva, sono stanchezza e estremità fredde. Inoltre, i farmaci betabloccanti possono interferire con il metabolismo degli zuccheri, destabilizzando il controllo della glicemia; per questo motivo devono essere usati con cautela, soprattutto nei pazienti con diabete difficile da controllare.