Scopri Come Bentelan Influenza la Glicemia Alta: Effetti Collaterali e Strategie di Gestione Essenziali

Sarà vero che non è possibile trattare con cortisone una persona affetta da diabete? Quali sono le accortezze per gestire al meglio una persona affetta da diabete durante la terapia con cortisonici? Si tratta di una semplice, ma importante domanda che spessissimo sorge nella mente delle persone affette da diabete.

I farmaci cortisonici sono antinfiammatori molto efficaci e spesso indispensabili per diverse patologie, come ad esempio la cura delle polmoniti. Sì, potrebbero avere un effetto sul rialzo del diabete. Questo dipende dal tipo di cortisone utilizzato, dalla frequenza e dalla durata del trattamento. Anche se, è importante ricordare che le stesse malattie che hanno determinato il trattamento cortisonico locale sono esse stesse causa di aumento dello zucchero nel sangue.

Introduzione

Il cortisone è un farmaco steroideo utilizzato per trattare una vasta gamma di condizioni, inclusi disturbi infiammatori e autoimmuni. Tuttavia, il suo impiego nei pazienti diabetici richiede particolare cautela a causa degli effetti che può avere sul metabolismo del glucosio.

Il cortisone è un corticosteroide sintetico che emula l’azione degli ormoni corticosteroidi prodotti naturalmente dalle ghiandole surrenali. È spesso prescritto per le sue potenti proprietà anti-infiammatorie e immunosoppressive.

D’altra parte, il diabete è una malattia metabolica caratterizzata da alti livelli di glucosio nel sangue, dovuti alla mancata produzione di insulina (tipo 1) o alla resistenza all’insulina (tipo 2). Il cortisone può influenzare negativamente il metabolismo del glucosio, portando a un aumento dei livelli di zucchero nel sangue. Questo avviene perché stimola la gluconeogenesi epatica (produzione di glucosio nel fegato) e riduce l’utilizzo periferico del glucosio.

Nei diabetici, l’uso di cortisone può esacerbare l’iperglicemia e peggiorare il controllo glicemico. La gestione del diabete in pazienti sottoposti a terapia cortisonica richiede un monitoraggio attento della glicemia e, spesso, aggiustamenti della terapia antidiabetica.

Quando possibile, può essere preso in considerazione l’uso di trattamenti alternativi al cortisone per pazienti diabetici, specialmente per quelli con difficoltà a controllare la glicemia. I pazienti diabetici che necessitano di terapia con cortisone dovrebbero essere consapevoli dei potenziali effetti collaterali e lavorare a stretto contatto con il proprio team di cura per gestire adeguatamente sia il diabete sia la condizione per cui è prescritto il cortisone.

Diabete Steroideo: Cosa è e Come si Manifesta

Il diabete steroideo si manifesta nel 20% (range 10- 60%) delle persone trattate con corticosteroidi. Il diabete steroideo causa aumento dei ricoveri per complicanze diabetiche acute specifiche; esistono pochi dati sulle complicanze croniche. La terapia steroidea aumenta le complicanze macrovascolari nei diabetici, mentre globalmente non aumenta la mortalità.

Non esistono sufficienti prove di efficacia di terapie specifiche in studi randomizzati controllati e la terapia si basa sulla fisiopatologia, sui meccanismi d’azione dei farmaci, sull’esperienza. Sono criteri di scelta la patologia di base, il tipo e la dose del corticosteroide, le modalità di somministrazione, l’entità dell’iperglicemia, il peso corporeo, le possibili controindicazioni specifiche.

NODAT e PTDM

Il termine diabete di nuova insorgenza dopo trapianto (new onset diabetes after transplant, NODAT) è utilizzato per descrivere i pazienti in cui il diabete si manifesta per la prima volta dopo un trapianto. La difficoltà nel conoscere e diagnosticare in modo adeguato la presenza di diabete prima del trapianto ha recentemente portato una consensus di esperti ad unificare ogni diabete diagnosticato dopo un trapianto nel termine più generale post-transplantation diabetes mellitus (PTDM).

Diagnosi di Diabete Steroideo

La diagnosi di diabete steroideo non è facile ed è oggetto di discussione, poiché gli abituali criteri diagnostici per il diabete non sono adeguati né sufficientemente sensibili per formularla. È stato infatti ad esempio osservato che il 42% dei soggetti nefropatici ed il 50% dei soggetti con patologie neurologiche in trattamento cronico con steroidi avevano glicemie postprandiali > 200 mg/ dl pur in presenza di glicemie a digiuno < 100 mg/ dl.

Si suggerisce pertanto di porre la diagnosi clinicamente sulla base della glicemia 2 ore dopo il pranzo. In questa prospettiva e con l’obiettivo di evitare la omissione della diagnosi di diabete steroideo è stato anche suggerito un algoritmo diagnostico che prevede di misurare la glicemia a digiuno e postprandiale in tre giorni consecutivi in ogni soggetto non diabetico che sia stato trattato con corticosteroidi per più di una settimana, ponendo come soglia diagnostica una glicemia postprandiale di 150 mg/ dl. I soggetti euglicemici dovrebbero comunque ripetere settimanalmente la glicemia a digiuno e postprandiale per un mese.

Fattori di Rischio

La diagnostica precoce può anche essere più efficace se si considerano i fattori di rischio per lo sviluppo di diabete steroideo. Per tutti i pazienti essi sono: la dose dello steroide, la durata del trattamento, il trattamento continuativo e non a boli, l’età, il sesso maschile, l’indice di massa corporea elevato, la pregressa ipotolleranza ai carboidrati, la familiarità per diabete, la razza nera.

Impatto Assistenziale

L’impatto assistenziale del diabete steroideo è elevato. È stato calcolato che dal 40% al 56% delle consulenze endocrinologiche in grandi ospedali di insegnamento siano dovute a diabete steroideo di nuova diagnosi o a diabete tipo 2 scompensato per uso di steroidi.

Incidenza del Diabete Steroideo

Una stima reale del rischio di diabete steroideo è difficile perché i pazienti sono trattati con farmaci diversi, durate di trattamento e dosi diverse. Inoltre la suscettibilità al diabete è diversa nei singoli per età, predisposizione genetica al diabete, patologia in trattamento, presenza di comorbilità. Va inoltre ricordato che spesso il diabete steroideo è sottostimato perché si valuta solo la glicemia a digiuno.

Secondo la metanalisi di Xiao-Xia Liu sviluppano iperglicemia il 32% dei pazienti trattati con corticosteroidi e diabete il 18.6%. Studi diversi hanno evidenziato odds ratios per lo sviluppo di diabete variabili fra 1.36 e 2.31.

Uno studio di incidenza del diabete steroideo su database amministrativi di una vasta popolazione ambulatoriale ha dimostrato un aumento significativo della incidenza di diabete in pazienti trattati con terapia orale, ma non nei pazienti trattati con terapia iniettiva, inalatoria, topica od oculare.

Nelle neoplasie ematologiche trattate con corticosteroidi l’incidenza cumulativa di diabete raggiunge il 34.3% che sale al 49.9% se si aggiunge l’iperglicemia postprandiale isolata.

Secondo dati nordamericani il 66% dei trapiantati di rene non diabetici manifesta iperglicemia con necessità di terapia insulinica nella degenza post-trapianto, l’incidenza cumulativa di diabete post trapianto stabilizzato ad un anno è del 15-30 % e successivamente il 4-6% dei trapiantati diventa diabetico ogni anno. Il rischio relativo di diabete è 5-6 rispetto ai pazienti in lista di attesa.

L’iperglicemia durante la degenza è associata ad un aumento di 4 volte del diabete post trapianto stabile. Un studio eseguito a Singapore indica una incidenza cumulativa di diabete post trapianto di rene del 15.8% ad un anno, del 22.8% a due anni e del 24.6% a 3 anni.

Complicanze del Diabete Steroideo

Il diabete steroideo non sembra essere complicato da microangiopatia e presenta complicanze macroangiopatiche in percentuali analoghe al diabete tipo 2. Tuttavia la terapia steroidea aumenta le complicanze macroangiopatiche nel diabete tipo 2 ma non ha effetti negativi sulla mortalità.

Il diabete insorto dopo il trapianto di rene ha invece un importante significato prognostico negativo: causa un aumento del 60% del rigetto e un aumento del 90% della mortalità. Inoltre causa un aumento dei costi annuali da $ 15000 a $ 36500 per paziente ed è gravato dalle complicanze acute e croniche del diabete: chetoacidosi, iperosmolarità, complicanze oftalmiche, complicanze neurologiche.

Meccanismi Fisiopatologici

Azione a Livello Epatico

A livello epatico dosi farmacologiche di glucocorticoidi aumentano la produzione epatica di glucosio, prevalentemente per aumento della gluconeogenesi dovuto all’azione favorente l’espressione della glucosio-6-fosfatasi e della fosfoenolpiruvato-carbossilasi (PEPK), ed all’aumentata disponibilità di substrati, conseguente ad aumentata proteolisi e lipolisi periferica. Inoltre potenziano l’effetto di altri ormoni contro-regolatori, il glucagone e l’adrenalina.

Azione a Livello Muscolare

La captazione del glucosio a livello muscolare è il principale meccanismo della regolazione da parte dell’insulina della glicemia postprandiale. L’insulina agisce direttamente sui processi fosforilativi post-recettoriali a cascata e indirettamente favorendo il reclutamento capillare a livello del tessuto muscolare, per la sua azione vasodilatatrice legata al rilascio di ossido nitrico dalle cellule endoteliali. Questo fenomeno espande la superficie disponibile per lo scambio di nutrienti.

I corticosteroidi non solo inibiscono la cascata fosforilativa successiva al legame insulina- recettore, ma hanno anche un meccanismo indiretto di induzione di insulino- resistenza a livello muscolare attraverso l’azione litica lipidica e proteica, che causa un aumento dei livelli circolanti di acidi grassi e di aminoacidi, che può essere anch’essa responsabile di una riduzione dell’azione insulinica sulla captazione del glucosio. Inoltre la microscopia capillare ha documentato un effetto dose-correlato di inibizione del reclutamento capillare prima citato da parte dei corticosteroidi.

Tutti questi fenomeni comportano l’effetto iperglicemizzante prevalentemente post prandiale della terapia steroidea osservato comunemente nella pratica clinica.

Azione a Livello Adiposo

A livello adiposo i corticosteroidi antagonizzano l’azione insulinica di stimolazione della captazione di glucosio e di inibizione della lipolisi con conseguenti iperglicemia ed aumento degli acidi grassi liberi circolanti: questi fenomeni, seppure in misura ridotta, contribuiscono alla iperglicemia.

Azione a Livello Pancreatico

A livello dell’insula pancreatica la somministrazione di glucocorticoidi acutamente riduce la fase precoce di risposta insulinica allo stimolo con glucosio e la secrezione di insulina indotta da arginina, mentre il trattamento prolungato, soprattutto in soggetti geneticamente predisposti, riduce la capacità della beta-cellula di rispondere con un adeguato aumento di produzione alla insulino-resistenza tessutale indotta dagli steroidi stessi.

Studi in vitro hanno evidenziato una riduzione sia della secrezione sia della sintesi di insulina, anche con apoptosi delle cellule beta pancreatiche. Inoltre il trattamento prolungato con corticosteroidi induce un aumento dose-dipendente della secrezione di glucagone a digiuno e postprandiale con conseguente aumento della gluconeogenesi e glicogenolisi epatica.

Interazione con Altri Farmaci Immunosoppressori

Nel caso specifico del diabete mellito insorto dopo un trapianto le azioni metaboliche iperglicemizzanti degli altri farmaci immunosoppressori si aggiungono a quelle dei corticosteroidi.

Gli effetti metabolici dei corticosteroidi, uniti alle caratteristiche farmacocinetiche delle singole molecole, spiegano gli andamenti specifici del profilo glicemico circadiano nel diabete steroideo, che determinano la necessità di un approccio terapeutico specifico rispetto ad altri tipi di diabete.

Monitoraggio Continuo della Glicemia

Uno studio di monitoraggio continuo della glicemia (CGMS) in pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) ha raffrontato tre gruppi di pazienti: soggetti con BPCO non diabetici ricoverati per motivi diversi non trattati con steroidi (gruppo 1), soggetti con BPCO non diabetici ricoverati per riacutizzazione bronchitica e trattati con prednisolone (gruppo 2), soggetti con BPCO diabetici ricoverati per riacutizzazione e trattati con prednisolone (gruppo 3).

Nei soggetti del gruppo 2 il CGMS ha evidenziato in circa il 50% almeno una glicemia di 200 mg/dl, ma il rialzo glicemico complessivo rispetto al gruppo 1 era lieve, soprattutto pomeridiano e nessuno dei soggetti studiati ha manifestato glicemie medie superiori a 180 mg/dl. Invece nel gruppo 3 la glicemia durante CGMS si alzava lievemente dopo la prima colazione e significativamente nel pomeriggio e soprattutto dopo la cena.

Terapie Ipoglicemizzanti

Non esistono al momento prove da studi randomizzati e controllati che indichino quali farmaci ipoglicemizzanti e regimi terapeutici siano più efficaci nell’ottenere il compenso glicemico e nel ridurre le complicanze nei pazienti con iperglicemia indotta da corticosteroidi o nel post trapianto di organi solidi.

Gestione dell'Iperglicemia e del Diabete Indotto da Corticosteroidi

Ecco alcune indicazioni per la gestione dell'iperglicemia e del diabete in pazienti che assumono corticosteroidi:

Pazienti non diabetici con glicemia normale: Dovrebbero misurare la glicemia prima e dopo l’inizio del cortisonico. Le misurazioni (stick domiciliare) dovrebbero essere effettuate con più frequenza nei primi 2-3 giorni, sia a digiuno che 2 ore dopo il pasto (colazione e pranzo in particolare).
Pazienti diabetici o con alterata tolleranza al glucosio (impaired glucose tolerance, IGT): È solitamente necessario aumentare il dosaggio degli antidiabetici e monitorare con maggior frequenza i livelli di glicemia.
Pazienti con NOSID: Devono ricevere un trattamento antidiabetico, allo scopo di mantenere livelli di glucosio a digiuno compresi fra 70 e 130 mg/dl (3,9-7,2 mmol/l) e <180 mg/dl (10mmol/l) 2 ore dopo i pasti.
Controllo della glicemia: Il momento ottimale per effettuare lo stick glicemico deve essere stabilito sulla base del profilo farmacocinetico del cortisonico somministrato.
Prednisone (Deltacortene), metilprednisolone (Medrol, Urbason) e desametasone (Decadron): Il loro picco plasmatico si verifica dopo circa un’ora dall’assunzione e la loro emivita è di circa 2,5 ore.
Dieta e esercizio fisico: Ogni paziente che inizia un trattamento a base di steroidi dovrebbe adottare queste misure preventive.

Antidiabetici Orali

Farmaci Insulinosensibilizzanti (metformina e pioglitazone): Sono utili in una fase iniziale in quanto riducono la resistenza all’insulina. Inoltre la metformina riduce la gluconeogenesi e ha un basso costo. La metformina inoltre non causa edema e non aggrava l’osteoporosi come il pioglitazone. La metformina è tuttavia controindicata quando la velocità di filtrazione glomerulare è ridotta (<30 ml/min) e in presenza di gravi malattie epatiche. Il pioglitazone è invece controindicato in caso di insufficienza cardiaca e malattia epatica di qualunque grado.
Farmaci che aumentano la produzione pancreatica di insulina (sulfaniluree e glinidi): Sono valide alternative terapeutiche che hanno il vantaggio di poter essere assunte prima dei pasti, riducendo la glicemia post-prandiale e risolvendo così il principale problema del diabete indotto da steroidi. Le sulfaniluree hanno però una finestra terapeutica ‘stretta’, determinando facilmente cali glicemici (non adatte quindi a pazienti anziani e con bassa velocità di filtrazione glomerulare).
Farmaci che agiscono sul sistema della incretine (inibitori della DPP-4 e analoghi del GLP-1): Possono essere usati nei pazienti con NOSID con o senza metformina, ma hanno le stesse limitazioni della metformina e costi più elevati.

Insulina

Ha molti vantaggi e sembra una scelta ragionevole, soprattutto quando la glicemia a digiuno o quella postprandiale sono molto elevate (> 300 mg/dl, 16,6 mmol/l). Di tutti i farmaci disponibili, l’insulina è l’unico che può essere utilizzato anche in caso di comorbidità multiple.

Conclusioni

Il diabete steroideo è una patologia frequente, che si manifesta mediamente nel 20% (range 10- 60%) delle persone trattate per periodi prolungati con terapia corticosteroidea; il rischio di sviluppare diabete è circa il doppio rispetto ai non trattati. La diversa incidenza in situazioni e persone diverse è legata alla patologia di base, alle dosi, modalità e via di somministrazione della terapia, alla durata del trattamento, all’età, al sovrappeso, alla familiarità per diabete.

Spesso la diagnosi di diabete steroideo sfugge o è tardiva perché la sensibilità della glicemia a digiuno per la diagnosi è bassa, pertanto la glicemia post-prandiale deve sempre essere monitorata nei pazienti in terapia corticosteroidea e la diagnosi di diabete mellito indotto da steroidi dovrebbe essere effettuata clinicamente sulla base della glicemia 2 ore dopo il pranzo o dell’OGTT.

L’impatto assistenziale del diabete steroideo è legato all’ aumento dei ricoveri a motivo di complicanze acute specifiche mentre esistono pochi dati sulle complicanze specifiche croniche del diabete steroideo, in relazione anche ai periodi generalmente non lunghi di esposizione alla malattia. È tuttavia noto che la terapia steroidea aumenta le complicanze macrovascolari nei diabetici, mentre globalmente non sembra aumentare la mortalità.

La terapia corticosteroidea è diabetogena per azioni negative dei farmaci sulla insulino- resistenza a livello muscolare, epatico e del tessuto adiposo e sulla secrezione insulinica (diretta sull’insulina e attraverso l’asse incretinico) e causa iperglicemia prevalentemente postprandiale pomeridiana e serale, anche in relazione alla farmacocinetica dei farmaci somministrati. Da qui la necessità di un approccio terapeutico specifico e mirato.

Poiché non esistono sufficienti prove di efficacia di terapie specifiche in studi randomizzati controllati la terapia si basa sulla fisiopatologia, sui meccanismi d’azione dei farmaci, sull’esperienza. Sono criteri di scelta dei farmaci la storia del paziente, il peso corporeo, la patologia di base, il tipo e la dose del corticosteroide, le modalità di somministrazione, l’entità dell’iperglicemia, le possibili controindicazioni specifiche all’uso di ipoglicemizzanti di una classe.