Introduzione
Disciplina minore fino a 30 anni or sono, l'immunologia ha visto il suo campo di interessi estendersi continuamente, integrandosi con numerosi altri settori di ricerca e fornendo alla medicina nuovi strumenti di diagnosi e terapia. Tra i settori che indubbiamente hanno ricevuto il maggiore impulso c'è l'immunologia clinica, disciplina ormai autonoma, che spazia dai procedimenti diagnostici alla terapia. L'antica osservazione che i soggetti guariti da una malattia infettiva raramente contraggono un secondo attacco della stessa è all'origine della disciplina immunologica.
Attualmente l'immunologia, sia come area di ricerca sia come strumento di diagnosi e terapia, è una scienza in rapida maturazione che ha raggiunto un buon livello di acquisizioni teoriche su un'ampia serie di problemi correlati al rapporto tra organismo e ambiente. Naturalmente il progresso è stato lento e ha in gran parte seguito l'evolversi delle conoscenze nel settore delle malattie infettive.
È noto che già i Cinesi, nei secoli scorsi, usavano praticare la vaccinazione contro il vaiolo inoculando per via nasale polveri secche di crosticine prelevate da pazienti affetti dalla malattia, e sono noti i diversi tentativi che la specie umana ha fatto nel tempo per ridurre la gravità dei numerosi ‛fenomeni' contagiosi. Dobbiamo arrivare comunque alla storica data del 1798, quando E. Jenner pubblicò i suoi dati sull'inoculo di pus del vaiolo bovino in bambini (osservando l'instaurarsi di una condizione di immunità verso la terribile malattia), per avere un punto di riferimento cronologico preciso.
Una prima ‛sistematizzazione' delle conoscenze si ebbe circa un secolo dopo, quando L. Tra la fine del XIX secolo e i primi due decenni del Novecento la complessità dei meccanismi immunitari viene gradualmente svelata, con la dimostrazione dell'esistenza degli anticorpi (si ricordano gli studi di E. A. von Behring e di S. Kitasato, del 1890, sul significato della neutralizzazione antitossica), l'identificazione del complemento (J.-J. Bordet, 1895), l'applicazione di nuove metodiche come la precipitazione e l'agglutinazione.
Alla ‛teoria umorale' dell'immunità si affiancava, nel contempo, l'approccio ‛cellulare', grazie ai lavori di E. Metchnikoff sulla fagocitosi. P. Ehrlich conia, nei primi anni del XX secolo, il termine horror autotoxicus e sviluppa le prime teorie sulla natura dei recettori di membrana. Sono tempi fecondi: C. Portier e Ch. R. Richet dimostrano l'esistenza dell'anafilassi (1902), K. Landsteiner focalizza le conoscenze sulla sieroematologia e identifica i gruppi sanguigni ABO; gli studi di H. H. Dale, sul finire del primo decennio, introducono nuove conoscenze sul significato dei mediatori chimici e costituiscono la premessa per l'analisi dei fenomeni immunopatologici.
Negli anni trenta viene approfondita l'indagine sulle modalità di interazione fra antigene e anticorpo e M. Heidelberger e J. R. Marrack sviluppano la teoria ‛reticolare' per spiegare alcuni fenomeni riguardanti i legami fra molecole. In questo periodo nasce l'immunochimica, grazie all'applicazione di principi semplici e di tecniche a ottima risoluzione (elettroforesi, immunodiffusione, immunoelettroforesi). È anche del 1930 l'elaborazione, da parte di Haurowitz e Breinl, della ‛teoria istruttiva' (template theory of antibody formation), secondo la quale la molecola anticorpale si modella sul substrato costituito dall'antigene.
Ma dobbiamo arrivare al termine degli anni cinquanta per vedere il tramonto delle teorie istruttive e l'imporsi della teoria della ‛selezione clonale' (v. Burnet, 1959), che porta a sintesi compiuta le precedenti osservazioni di Owen (1940-1945) sul chimerismo e di Medawar (1953) sulla tolleranza immunitaria. Alla base della teoria della selezione clonale sta l'ipotesi che un antigene ‛scelga' il proprio recettore nell'ambito delle potenziali cellule immunocompetenti, attivando una risposta altamente specifica nei propri confronti. Ne deriva che il sistema immunitario è geneticamente programmato con la formazione di milioni di linfociti, sensibili, ciascuno, al proprio antigene.
Nossal dimostra sperimentalmente l'assunto, evidenziando come una sola specie di anticorpo venga prodotta da una singola cellula (v. Nossal e Lederberg, 1958; v. Nossal, 1987). L'approccio ‛darwiniano' di Burnet (che nel 1960 ha ricevuto il premio Nobel insieme a P. B. Gli anni sessanta rappresentano qualcosa di nuovo rispetto al passato e segnano l'inizio di una tappa più avanzata dell'immunologia cellulare, ora al suo apice.
Nel decennio precedente erano venuti contributi essenziali dai lavori di Porter ed Edelman sulla struttura e sull'eterogeneità delle immunoglobuline. Già nel 1961 Miller e Good identificano il ruolo del timo nella differenziazione linfocitaria e i successivi approfondimenti sul significato dello switch isotipico durante la sintesi di un'immunoglobulina modificano l'interpretazione di alcune fasi essenziali della genesi di catene proteiche. Nella seconda metà degli anni sessanta diventa chiaro come la competenza della risposta immunitaria derivi da una collaborazione fra i linfociti maturati nel timo (T) e quelli provenienti dal midollo osseo (B).
Ci avviciniamo rapidamente ai nostri giorni. Negli anni settanta Jerne postula la teoria del network idiotipico (v. Jerne, 1974), ipotizzando un complesso sistema di regolazione interna fondato sulla mediazione tra recettori di membrana e anticorpi con ‛idiotipi' complementari. Nasce l'immagine di un ‛sistema' immunitario costantemente attivato da segnali umorali e cellulari, positivi e negativi, modulati in funzione della qualità della risposta finale che deve essere prodotta.
Nel 1973-1975 vengono definite le classi di antigene codificate dal complesso maggiore di istocompatibilità e viene approfondito il ruolo del rapporto fra aptene e carrier nell'ambito dei meccanismi di stimolo e soppressione. Le conoscenze acquisite nel corso di questi anni sul ruolo dei geni della risposta immunitaria (Mc Devitt e Benaceraff) vengono ampliate dagli studi sulla restrizione genetica delle interazioni cellulari di Zinkernagel e Doherty (v., 1979), i quali forniscono un contributo fondamentale all'analisi della struttura recettoriale dei linfociti T.
Un'ulteriore accelerazione del progresso in atto viene dall'applicazione delle tecniche di biologia molecolare all'analisi immunologica, con i lavori di Kohler e Mustein sugli anticorpi monoclonali e le tecniche di ibridazione (v. Mustein, 1986). Il DNA ricombinante e l'uso di sonde genetiche forniscono il metodo di studio per l'analisi della diversità anticorpale durante la sintesi citoplasmatica (v. Tonegawa, 1983; v.
Il sistema immunitario funziona secondo un criterio di organizzazione clonale e varie modalità di cooperazione cellulare. Molecole e cellule interagiscono producendo segnali diversi che inducono fenomeni di attivazione e/o soppressione. Il riconoscimento degli antigeni è effettuato nel sistema dei linfociti B dalle immunoglobuline di membrana, e il prodotto delle cellule B, trasformate in plasmacellule dopo l'incontro con l'antigene, è l'anticorpo appartenente a una delle cinque classi isotipiche (IgG, IgA, JgM, IgD e IgE).
Fino a tre anni fa non si conosceva la struttura equivalente alle Ig nei linfociti T; oggi sappiamo che i linfociti T maturi possiedono un recettore per l'antigene (T1) o T idiotipo, costituito da una struttura binaria di catene alfa e beta unite da ponti disolfuro, come accade per le Ig, e fornite sia di una parte costante che di una frazione variabile. Il recettore dei linfociti T appare anche nelle cellule timiche mature e subisce fenomeni di riarrangiamento genetico. Il processo è analogo a quello che subiscono le cellule B immature, nelle quali il riarrangiamento genetico delle immunoglobuline precede le tappe finali che definiscono il fenotipo maturo.
Immunodeficienze Primitive
Il settore delle immunodeficienze primitive (IDP) comprende una patologia molto ampia la cui caratterizzazione nosografica subisce un costante aggiornamento e una continua revisione critica. Le IDP sono state definite ‛esperimenti della natura' e, al di là dei problemi clinici e umani che pur rappresentano, hanno fornito un indubbio contributo alla conoscenza della struttura e delle funzioni delle varie componenti del sistema immunitario.
Un modo relativamente semplice per inquadrare quanto è noto sulle modalità della risposta immunitaria consiste nel trattare separatamente i componenti e i fattori aspecifici da quelli con funzioni più selettivamente orientate dall'antigene. Le condizioni di immunodeficienza, parziale o totale, per causa sia congenita che acquisita, possono riguardare i due gruppi di funzioni del sistema immunitario: le aspecifiche e le specifiche. Quali che siano i difetti, ne deriva un'alterazione della risposta nei confronti dei numerosi agenti patogeni: virus, batteri, funghi e parassiti.
Gli agenti patogeni, a seconda delle loro proprietà e caratteristiche, suscitano reazioni particolari. Il sistema muco-cutaneo rappresenta la prima difesa di ‛barriera': oltre che delle sue caratteristiche meccaniche, si giova di secrezioni contenenti enzimi o altre sostanze in grado di limitare l'aggressività dei microrganismi invasori (per esempio il lisozima, che può digerire alcuni mucopeptidi della parete batterica).
Le difese contro batteri, virus e funghi utilizzano vari meccanismi. Gli anticorpi hanno una funzione opsonizzante che può esercitarsi contro i virus - determinando la loro agglutinazione e bloccando l'ingresso delle particelle dentro la cellula bersaglio - o contro alcuni batteri a crescita extracellulare. In questo caso le immunoglobuline prodotte verso gli antigeni di stafilococchi, streptococchi ed escherichie riconoscono la cellula e stimolano la fagocitosi da parte di alcuni globuli bianchi (neutrofili) o attivano la lisi mediante complemento.
Se alcuni batteri crescono all'interno della cellula che li ha fagocitati, intervengono altri processi di controllo mediati dai macrofagi o dal sistema timo-dipendente. Una situazione analoga è rappresentata dalla difesa nei confronti delle infezioni fungine, che necessita dell'integrità del sistema cellulo-mediato.
Negli ultimi anni hanno assunto un ruolo sempre più importante le informazioni acquisite sugli interferon (IFN), lipoproteine che svolgono azione antivirale ma anche immunoregolatrice. Le molecole di IFN (alfa, gamma, beta) sono in grado di influenzare i processi metabolici di varie cellule agendo a livello della sintesi di RNA e di catene amminoacidiche.
Un organismo perfettamente integro può cadere vittima di patogeni ad alta virulenza (che temporaneamente sopprimono le difese immunitarie), ma, quando la risposta complessiva è efficace (grazie anche all'impiego di antibiotici), l'infezione viene mantenuta sotto controllo e si conclude con la guarigione. Le IDP riguardano sia l'immunità umorale che quella cellulare; per uno studio dei difetti a carico dell'immunità cellulare e umorale con azione specificamente orientata si può fare riferimento allo schema della fig.
Quando il difetto ha sede a livello (A) si hanno le conseguenze patologiche più gravi: viene bloccato ogni differenziamento e le tappe successive non sono possibili. La forma clinica prototipo è l'immunodeficienza grave combinata. Se l'alterazione riguarda il timo (B) si ha un difetto regolativo e anche il sistema umorale ne risente. La sindrome di DiGeorge ne è il prototipo completo.
A livello (C) il sistema di regolazione è solo parzialmente noto e non si conoscono le molecole differenziatrici del microambiente bursale (fegato fetale e midollo osseo nella specie umana). Il prototipo delle forme cliniche che interessano questo livello è l'agammaglobulinemia legata al sesso (nota anche come sindrome di Bruton).
Descriveremo di seguito alcuni esempi delle forme cliniche più significative nell'ambito dei difetti dell'immunità cellulare e umorale. Fra le forme con prevalente difetto anticorpale verranno analizzate l'agammaglobulinemia legata al sesso e il difetto selettivo delle IgA; nel gruppo dell'immunodeficienza combinata saranno descritte l'immunodeficienza grave combinata e quella comune variabile.
Agammaglobulinemia Legata al Sesso (Sindrome di Bruton)
Definita anche ‛agammaglobulinemia di Bruton', dal nome del medico che la identificò all'inizio degli anni cinquanta (v. Bruton, 1952), l'agammaglobulinemia legata al sesso si può considerare la prima malattia da immunodeficienza descritta. Si caratterizza per l'assenza di immunoglobuline di tutti gli isotipi e per l'alta frequenza di infezioni batteriche ricorrenti. Sono noti due tipi genetici: la forma X-linked (tipo Bruton) recessiva e una forma autosomica anch'essa recessiva (v. Il difetto base è a carico della linea cellulare B (blocco maturativo pre-B). La maggior parte degli studi svolti sul sistema T ne hanno evidenzia...
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