Acido Bempedoico: La Nuova Frontiera per Combattere l'Ipercolesterolemia in Modo Efficace

Le patologie cardiovascolari (CV), prevalentemente di origine aterosclerotica (ASCVD), sono responsabili di oltre 4 milioni di decessi all’anno in Europa.

Il principale fattore patogenetico dell’aterosclerosi è la ritenzione nella parete arteriosa del colesterolo contenuto nelle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) e altre lipoproteine ricche di colesterolo contenenti ApoB.

Le attuali strategie di prevenzione dell’ASCVD hanno quindi come obiettivo principale la riduzione dei livelli di C-LDL, che deve essere tanto maggiore quanto più alto è il rischio CV del singolo paziente.

Le linee guida ESC/EAS del 2019 per la gestione delle dislipidemie definiscono per ogni categoria di rischio CV un livello target di C-LDL, tanto più basso quanto maggiore è il rischio del paziente.

Nonostante le raccomandazioni delle linee guida, la maggioranza dei pazienti a rischio CV alto e molto alto non raggiunge gli obiettivi raccomandati con la terapia ipolipemizzante.

È quanto emerso anche dallo studio osservazionale SANTORINI, condotto in 14 Paesi Europei tra il 2020 e il 2021 per verificare l’utilizzo della terapia ipolipemizzante nei pazienti a rischio alto o molto alto e per valutare il grado di implementazione e l’efficacia delle raccomandazioni fornite dalle linee guida, al fine di rilevare eventuali gap e definire delle adeguate strategie di ottimizzazione della terapia.

Un possibile fattore responsabile dello scarso utilizzo della terapia di combinazione potrebbe essere la sottostima del rischio CV da parte dei clinici, con la conseguente scarsa percezione della necessità di ricorrere a un trattamento intensivo nei pazienti a rischio più elevato.

Una sotto-analisi dello studio SANTORINI, che ha incluso 1977 pazienti arruolati in Italia, ha evidenziato come solo un quinto dei pazienti ad alto rischio presenti i livelli di C-LDL raccomandati dalle linee guida.

Tra i pazienti trattati con farmaci ipolipemizzanti (67,4%), il 21,6% di quelli in monoterapia ha dei livelli di C-LDL ottimali, percentuale che aumenta al 35,1% nei pazienti trattati con terapia di combinazione.

Numerose evidenze supportano infatti il ruolo della riduzione dei livelli di colesterolo LDL (C-LDL) nel diminuire il rischio di ASCVD, in misura proporzionale all’abbassamento del C-LDL stesso.

A questo proposito, le linee guida 2019 della Società Europea di Cardiologia e della Società Europea dell’Aterosclerosi (ESC/EAS) per la gestione delle dislipidemie hanno stabilito degli obiettivi terapeutici più stringenti per la terapia ipolipemizzante: per i pazienti a elevato rischio CV si raccomanda una riduzione dei livelli di C-LDL ≥50%, oltre a un livello target <1,8 mmol/L (<70 mg/dL), mentre per i pazienti a rischio molto elevato si raccomanda una riduzione dei livelli di C-LDL ≥50% oltre a un livello target <1,4 mmol/L (<55 mg/dL).

Per raggiungere tali target, le linee guida ESC/EAS 2019 raccomandano di intensificare la terapia ipolipemizzante attraverso un maggiore impiego delle combinazioni.

Secondo quanto indicato dalle linee guida ESC/EAS 2019, il beneficio clinico atteso del trattamento ipolipemizzante può essere stimato in ogni singolo paziente e dipende, oltre che dai livelli basali di C-LDL e dal rischio basale stimato di ASCVD, anche dall’intensità della terapia.

Si passa da una riduzione media stimata dei livelli di C-LDL del 30% con una terapia con statine a intensità moderata a una riduzione del 50% con una terapia con statine ad elevata intensità, fino al 65% con l’aggiunta di ezetimibe.

L’aggiunta di un inibitore della PCSK9 alla terapia con statine ad alta intensità, da sola o associata a ezetimibe, può portare la riduzione dei livelli di C-LDL rispettivamente al 75% e all’85%.

Terapie Ipolipemizzanti Tradizionali

Per comprendere meglio il ruolo dell'acido bempedoico, è utile analizzare le terapie ipolipemizzanti tradizionali:

Statine:
Le statine inibiscono l’enzima limitante nella biosintesi del colesterolo, l’HMG-CoA reduttasi, determinando una riduzione del colesterolo intracellulare che a sua volta stimola l’upregulation dei recettori per le LDL sulla superficie degli epatociti, aumentandone la capacità di clearance delle LDL.

Le statine hanno dimostrato inoltre delle proprietà antinfiammatorie, che contribuiscono a ripristinare la funzione endoteliale e a stabilizzare la placca ateromasica.

Secondo i risultati della più ampia metanalisi disponibile sulla prevenzione secondaria degli eventi CV con le statine, una riduzione di 1 mmol/L dei livelli di C-LDL ottenuta con la terapia statinica si associa a una riduzione del 12% della mortalità per tutte le cause, del 23% della mortalità per infarto miocardico o per patologie coronariche, del 24% della rivascolarizzazione coronarica e del 17% dell’ictus non fatale.

La terapia a base di statine si è dimostrata in grado di ridurre gli eventi di ASCVD anche nell’ambito della prevenzione primaria, così come nei pazienti con ipertensione, diabete o aumento dell’infiammazione sistemica.

Le statine rappresentano una delle classi di farmaci più estesamente studiate e presentano un rapporto rischio/beneficio eccellente: nonostante il focus posto su alcuni eventi avversi, quali mialgia e rabdomiolisi, numerosi studi clinici randomizzati hanno rilevato una frequenza simile di questi sintomi nei pazienti trattati con statine o con placebo.

È comunque raccomandato dalle linee guida di valutare l’eventuale predisposizione del paziente allo sviluppo di tali eventi avversi (età avanzata, traumi, attività fisica intensa), prima di iniziare la terapia con statine.
Ezetimibe:
Ezetimibe è un agente ipolipemizzante utilizzato principalmente per ridurre i livelli di C-LDL nei pazienti che non raggiungono i target raccomandati, nonostante la terapia con il massimo dosaggio tollerato di statine, o in quelli intolleranti a tali farmaci.

Ezetimibe interferisce con l’assorbimento intestinale del colesterolo tramite l’inibizione della proteina Niemann-Pick C1-like, inibendo l’assorbimento delle micelle contenenti i lipidi assunti con la dieta.

Ciò provoca una riduzione delle riserve di colesterolo epatiche, con un conseguente aumento dell’espressione dei recettori per le LDL a livello degli epatociti e una riduzione di C-LDL nella circolazione.

È importante notare che ezetimibe agisce al meglio in aggiunta alla terapia con statine: poiché infatti l’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi da parte delle statine determina un aumento compensatorio intestinale di colesterolo, l’inibizione operata a questo livello da ezetimibe contribuisce a garantire la riduzione dei livelli circolanti di C-LDL.

L’efficacia clinica del trattamento con ezetimibe è stata valutata nell’ambito di numerosi studi clinici: tra questi, in particolare, il trial IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International), condotto su oltre 18.000 pazienti con un pregresso infarto miocardio (IM), ha dimostrato che l’aggiunta di ezetimibe a simvastatina determina una riduzione aggiuntiva del 24% dei livelli di C-LDL, oltre a indurre un calo assoluto del 2% degli eventi CV.

Nei pazienti con diabete o con pregresso by-pass coronarico la riduzione del rischio è risultata pari rispettivamente al 14 e al 20%, mentre nei pazienti con pregresso ictus è stata osservata una diminuzione del rischio di un nuovo ictus del 40%.

Sulla base dei dati disponibili, le linee guida americane (AHA/ACC) raccomandano l’aggiunta di ezetimibe nei pazienti con CVD a rischio molto elevato e con livelli di C-LDL ≥70 mg/dL, nonostante il trattamento con la massima dose tollerata di statine, e in quelli candidabili al trattamento con un inibitore della PCSK9.
Inibitori della PCSK9:
L’introduzione degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 ha migliorato in misura sostanziale la capacità terapeutica di ridurre i livelli di C-LDL e di raggiungere i valori target raccomandati.

Questi farmaci agiscono inibendo la PCSK9, una molecola normalmente deputata al trasporto dei recettori per le LDL ai lisosomi, dove vengono degradati.

Studi randomizzati hanno dimostrato la capacità degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 di ridurre il rischio di eventi associati alla ASCVD.

In particolare, lo studio FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), condotto su oltre 27.000 pazienti con ASCVD nota già in terapia con statine, randomizzati al trattamento con evolocumab o con placebo, ha rilevato una riduzione mediana dei livelli di C-LDL del 59% rispetto al basale, associata a una riduzione del 20% (statisticamente significativa) del rischio di morte CV, ictus e IM.

Risultati simili sono stati ottenuti dallo studio ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment with Alirocumab Trial), condotto su oltre 18.000 pazienti con una pregressa sindrome coronarica acuta (entro 12 mesi), già in terapia con statine ad alta intensità, randomizzati al trattamento con alirocumab o con placebo.

Lo studio ha rilevato una riduzione sostanziale dei livelli di C-LDL, pari al 62,7%, 61% e 54,7% rispettivamente a 4, 12 e 48 mesi, così come una riduzione dell’endpoint primario di morte CV, IM non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile con alirocumab rispetto al placebo (9,5% vs 11,1%).

Sulla base di queste evidenze, gli anticorpi anti-PCSK9 rappresentano una valida opzione terapeutica per i pazienti intolleranti alle statine.

Nell’ambito dello studio GAUSS (Goal Achievement after Utilizing an anti-PCSK9 antibody in Statin Intolerant Subjects), evolocumab ha indotto una riduzione marcata (dal 41% al 63%) dei livelli di C-LDL in pazienti intolleranti alle statine, senza alcun aumento degli eventi avversi.

L’inibizione della PCSK9 si può ottenere, oltre che tramite gli anticorpi monoclonali, tramite l’impiego di inclisiran, un RNA sintetico interferente (siRNA) che induce l’idrolisi dell’mRNA per la PCSK9, inibendone l’espressione.

Studi di fase I hanno dimostrato la capacità del farmaco di indurre una riduzione del 70% dei livelli circolanti di PCSK9 e del 40% dei livelli di C-LDL rispetto al placebo.

Rispetto agli anticorpi monoclonali, che devono essere somministrati ogni 2-4 settimane, inclisiran si è dimostrato efficace con due somministrazioni annuali.

Acido Bempedoico: Un Nuovo Approccio Terapeutico

L’acido bempedoico è un nuovo agente ipolipemizzante che inibisce la sintesi del colesterolo a livello dell’ATP citrato-liasi (ACLY), enzima che agisce a monte rispetto all’HMG-CoA reduttasi.

L’acido bempedoico è un profarmaco che viene convertito nella sua forma attiva solo a livello del fegato, evitando in tal modo gli effetti collaterali di tipo muscolare spesso associati alla terapia con statine.

Meccanismo d'Azione

L’acido bempedoico inibisce l’azione dell’enzima ACLY, che svolge un ruolo chiave nella sintesi dei lipidi, convertendo il citrato in acetil-CoA.

Si tratta di un profarmaco, che dopo la somministrazione per via orale viene convertito nella sua forma attiva a livello epatico, dove l’inibizione dell’ACLY determina una riduzione della sintesi del colesterolo e la conseguente upregulation dei recettori per le LDL.

Ciò comporta un aumento dell’uptake delle LDL e una conseguente riduzione dei livelli circolanti di C-LDL.

L’acido bempedoico è dotato di un’elevata biodisponibilità, grazie alle dimensioni limitate e al suo rapido assorbimento intestinale.

Una caratteristica peculiare dell’acido bempedoico è la sua capacità di esercitare la sua azione inibitoria sulla sintesi del colesterolo solo a livello delle cellule che possono convertirlo nella sua forma attiva: l’enzima responsabile di questa conversione è l’acil-CoA sintetasi-1 a catena molto lunga (ACSVL1), che viene espresso quasi esclusivamente nel fegato, con una presenza minima a livello del rene e della muscolatura scheletrica.

L’assenza dell’enzima ACSVL1 a livello della muscolatura scheletrica rappresenta probabilmente il motivo dell’inferiore effetto miotossico osservato con l’acido bempedoico rispetto alle statine, che si associano a effetti collaterali di tipo muscolare in una percentuale di pazienti trattati che può raggiungere quasi il 30%.

Efficacia Clinica

Vari studi di fase II hanno valutato l’efficacia ipolipemizzante dell’acido bempedoico (a dosaggi compresi tra 40 e 240 mg/die) in monoterapia o come add-on alle statine o a ezetimibe o in associazione con entrambi.

Lo sviluppo clinico dell’acido bempedoico ha compreso quattro studi di fase III: nei primi due studi, CLEAR Harmony (NCT02666664) e CLEAR Wisdom (NCT02991118), sono stati reclutati pazienti con ASCVD o con ipercolesterolemia familiare ereditaria (HeFH) ad elevato rischio CV in terapia con la massima dose tollerata di statine, mentre nei successivi due studi, CLEAR Serenity (NCT02988115) e CLEAR Tranquility (NCT03001076), sono stati arruolati pazienti intolleranti alle statine.

In tutti gli studi, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere acido bempedoico o placebo.

Nell’ambito degli studi CLEAR Harmony e CLEAR Wisdom, rispettivamente il 28,6% e il 30,3% dei pazienti presentava diabete, l’80% dei pazienti in entrambi i trial era iperteso e circa il 90% era in terapia con statine a moderata e ad alta intensità.

Nonostante le diverse popolazioni reclutate nei quattro studi di fase III, il trattamento per 12 settimane con acido bempedoico è risultato associato a delle riduzioni significative dei livelli di C-LDL rispetto al placebo (p<0,001 in tutti i trial).

Nei due studi in cui l’acido bempedoico è stato aggiunto alla massima dose tollerata di farmaci ipolipemizzanti la riduzione corretta per il placebo dei livelli di C-LDL alla settimana 12 rispetto al basale, corretta per placebo, è risultata compresa tra 17,4% e 18,1%.

Nei due studi condotti su pazienti intolleranti alle statine la riduzione, corretta per il placebo, dei livelli di C-LDL alla settimana 12 rispetto al basale è risultata compresa tra 21,4% e 28,5%.

Questi miglioramenti nei livelli di C-LDL si sono mantenuti per tutto il follow-up, fino a 53 settimane, e si sono associati a un andamento simile di altri parametri lipidici, quali HDL-C, colesterolo totale, apolipoproteina B.

Inoltre, in tutti e quattro gli studi di fase III l’aggiunta dell’acido bempedoico è risultata associata a una riduzione significativa dei livelli di hsCRP, un fattore prognostico riconosciuto per i futuri eventi CV, suggerendo la possibilità che l’acido bempedoico possa esercitare anche degli effetti antinfiammatori.

Poiché ezetimibe è utilizzato con terapia di add-on alle statine o come alternativa per i pazienti intolleranti a questi farmaci, un ulteriore trial di fase III ha valutato l’efficacia e la sicurezza di una combinazione fissa acido bempedoico + ezetimibe in pazienti ad elevato rischio CV a causa della presenza di ASCVD, fattori di rischio CV multipli o HeFH, randomizzati al trattamento con la combinazione fissa acido bempedoico + ezetimibe, acido bempedoico in monoterapia, ezetimibe in monoterapia o placebo.

Il 45,6% dei pazienti arruolati presentava diabete mellito, l’85,4% ipertensione.

La combinazione fissa acido bempedoico + ezetimibe ha determinato una riduzione dei livelli di C-LDL, corretto per placebo, del 38% alla settimana 12, rispetto a una riduzione del 25% con ezetimibe in monoterapia e del 19% con acido bempedoico in monoterapia.

La monoterapia con ezetimibe ha esercitato un effetto limitato sui livelli di hsCRP (-8,2%), rispetto alla marcata riduzione osservata con l’acido bempedoico in monoterapia (-31,9%).

Per quanto riguarda la sicurezza, i più frequenti eventi avversi emergenti durante il trattamento, riportati nell’ambito dei quattro studi di fase III con l’acido bempedoico, sono stati nasofaringite, infezioni del tratto urinario e artralgia, tutti registrati con una frequenza inferiore nei pazienti trattati con acido bempedoico rispetto a quelli riceventi placebo.

In particolare, per quanto riguarda l’utilizzo in add-on alle statine, nell’ambito degli studi di fase III l’acido bempedoico non è risultato associato ad alcun aumento significativo dell’incidenza di eventi avversi di tipo muscolare tipicamente associati all’impiego di statine, quali la mialgia e la debolezza muscolare.

Nei pazienti con HeFH, se non trattati, il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica aumenta fino a 10-20 volte rispetto a chi non presenta HeFH, principalmente come conseguenza di ipercolesterolemia cronica severa.

Nei pazienti con HeFH, una decisa riduzione del colesterolo LDL è, dunque, un intervento fondamentale per la prevenzione anche se è un obiettivo difficile da raggiungere; per questo sono necessarie nuove opzioni di trattamento.

Acido Bempedoico nei Pazienti con Obesità e Sindrome Metabolica

Nei pazienti con obesità l’acido bempedoico ha ridotto il C-LDL del 22,5% e il MACE-4 del 23% rispetto al placebo.

L’acido bempedoico ha ridotto in misura simile il rischio di MACE-4 anche nei pazienti con o senza sindrome metabolica (MetS).

Inoltre, nei pazienti di sesso maschile e femminile, l'acido bempedoico ha dimostrato profili di efficacia e sicurezza simili.

Questi risultati provengono da nuove analisi dei dati di sottogruppi di pazienti dello studio CLEAR Outcomes, presentati al 92° Congresso della Società Europea dell'Aterosclerosi (EAS).

Tra i pazienti con obesità nello studio CLEAR Outcomes, l'acido bempedoico ha ridotto i livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) del 22,5% e il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE-4) del 23% rispetto al placebo.

L'analisi del sottogruppo CLEAR Outcomes di pazienti con o senza sindrome metabolica ha mostrato che il trattamento con acido bempedoico ha ridotto il rischio di MACE-4 in misura simile.

Inoltre, i risultati hanno mostrato una piccola ma significativa riduzione del peso corporeo nei pazienti con MetS, senza un aumento del diabete di nuova insorgenza.

Nello studio CLEAR Outcomes, il 48% dei partecipanti era di sesso femminile (6.740 su 13.970 pazienti). In questa analisi di sottogruppo, l'acido bempedoico ha dimostrato un'efficacia simile nella riduzione del rischio CV, rispetto al placebo, sia nei pazienti di sesso maschile che in quelli di sesso femminile.

“Sia gli uomini che le donne con obesità e/o sindrome metabolica sono a rischio significativo di futuri eventi cardiovascolari. I risultati presentati al Congresso EAS suggeriscono che l'acido bempedoico sia un trattamento efficace per una serie di sottogruppi di pazienti", ha dichiarato Ioanna Gouni-Berthold, Università di Colonia, Centro di Endocrinologia, Diabetologia e Medicina Preventiva.

“Come medici, la nostra priorità è ridurre i livelli di colesterolo LDL al fine di diminuire il rischio di eventi cardiovascolari. La terapia combinata con l'acido bempedoico può essere un modo per affrontare questo problema”.

Acido Bempedoico e Controllo Glicemico

Alcune terapie ipolipemizzanti possono influenzare i livelli di glicemia: mentre i sequestranti degli acidi biliari e i fibrati sembrano migliorare la glicemia, le statine hanno un effetto negativo sul profilo glicemico, potendo determinare un aumento del 9-12% del rischio di sviluppare diabete di tipo 2, a seconda dell’intensità del trattamento.

Al fine di valutare l’effetto dell’acido bempedoico sui parametri glicemici (glicemia a digiuno, HbA1c, nuova incidenza di diabete) e stabilirne l’efficacia e la sicurezza nei pazienti con diabete, prediabete o normoglicemia, è stata condotta un’analisi cumulativa degli studi di fase III condotti con acido bempedoico nei pazienti con ipercolesterolemia.

I risultati di questa analisi, che ha compreso oltre 3000 pazienti trattati con acido bempedoico 180 mg o placebo per 52 settimane, hanno evidenziato una frequenza annuale di diabete di nuova insorgenza rispettivamente dello 0,3 vs 0,8% nei pazienti con normoglicemia al basale, e del 4,7% vs 5,9% in quelli con prediabete.

Inoltre, nei pazienti con diabete o prediabete, l’acido bempedoico ha ridotto i livelli di HbA1c rispettivamente dello 0,12 e 0,06%, con degli effetti positivi anche sulla glicemia a digiuno.

L’effetto ipolipemizzante è risultato simile in tutti i gruppi, indipendentemente dallo stato glicemico al basale, così come il profilo di sicurezza.

I risultati di questa analisi dimostrano quindi che il trattamento con acido bempedoico non influenza negativamente il profilo glicemico nei pazienti con diabete, né aumenta il rischio di sviluppo della malattia nei pazienti non diabetici.

Come Assumere l'Acido Bempedoico

L'acido bempedoico è disponibile in forma di compresse per uso orale.

Per quel che riguarda la dose e la durata del trattamento, si raccomanda di attenersi alle indicazioni fornite dal medico.

Prima di iniziare ad assumere l'acido bempedoico, il paziente dovrà informare il medico della presenza di qualsivoglia disturbo o malattia.

L'acido bempedoico, così come qualsiasi altro principio attivo, può causare diversi effetti indesiderati, anche se non tutti i pazienti li manifestano o li manifestano nello stesso modo.

Di seguito sono riportati alcuni degli effetti indesiderati che possono insorgere in seguito alla terapia con il principio attivo in questione.

Tuttavia, per poter esercitare la sua attività, l'acido bempedoico deve essere attivato a livello epatico ad opera dell'acil-CoA sintetasi 1 a catena molto lunga in ETC-1002-CoA.