Scopri Tutto sulla Sindrome dell'X Fragile: Guida Completa alla Diagnosi e al Test Genetico

La Sindrome dell’X Fragile rappresenta la forma più comune di ritardo mentale ereditario e la seconda causa genetica di disabilità intellettiva dopo la Sindrome di Down. La sindrome dell’X fragile (FXS) è una malattia genetica rara da ritardo mentale lieve-grave, che può associarsi a disturbi comportamentali e segni fisici caratteristici. La FXS presenta un fenotipo clinico variabile.

La sindrome da X fragile è la causa ereditaria più frequente di disabilità intellettiva. Può provocare un ritardo fisico-motorio e disturbi del comportamento. La sindrome dell’X fragile è una malattia ereditaria associata a ritardo mentale, difficoltà di apprendimento e disturbi cognitivo/comportamentali.

Cos'è la Sindrome dell'X Fragile?

La FXS è dovuta al silenziamento trascrizionale del gene FMR1 (Xp27.3), da espansione progressiva e conseguente metilazione delle ripetizioni trinucleoitidiche polimeriche (CGG)n all’interno della regione non tradotta al 5′ del gene. È causata dall’alterazione del gene FMR1 (Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1), situato sul cromosoma X. L’anomalia nel gene FMR1 impedisce infatti la produzione della proteina FMRP, fondamentale per lo sviluppo delle strutture e funzioni del cervello.

La mutazione consiste in una amplificazione e metilazione della sequenza di DNA che funge da promotore/regolatore del gene FMR1, bloccandone l’espressione. Questa regione presenta al suo interno una sequenza di triplette CGG ripetuta. In condizioni normali, il numero di ripetizioni di queste triplette oscilla tra 5 e 44 (con 29 e 30 le ripetizioni più comuni).

L’anomalia del gene FMR1 dipende dall’espansione (cioè dall’eccessiva ripetizione) della tripletta di nucleotidi CGG (citosina, guanina, guanina), che in condizioni normali può comparire fino a 54 volte. Quando la tripletta è presente da 55 a 200 volte, si sviluppa una premutazione; quando supera le 200 ripetizioni si ha una mutazione completa e la sindrome da X fragile.

Queste mutazioni complete originano da alleli instabili o premutazioni (ripetizioni CGG da 55 a 200), che si associano ad altri fenotipi, come il rischio di insufficienza ovarica primitiva nelle femmine e la sindrome da atassia/tremore associata all’X fragile (FXTAS).

Trasmissione Ereditaria

La trasmissione della sindrome da X fragile è dominante legata al cromosoma X, con penetranza ridotta nelle donne. Ciò significa che una donna, pur presentando una mutazione del gene, può non sviluppare i sintomi della sindrome: solo uno dei suoi due cromosomi X, infatti, presenta l’anomalia genetica e l’altro può mitigare l’impatto della mutazione. Per questo, nel sesso femminile il numero di casi dell’X fragile è inferiore.

Un maschio con premutazione la trasmette alle figlie, poiché trasferisce loro il suo unico cromosoma X. I figli maschi, invece, ricevendo il cromosoma Y dal padre, non ereditano la condizione.
Una madre portatrice di premutazione su uno dei suoi cromosomi X, ha una possibilità del 50% di trasmetterla ai suoi figli o alle sue figlie.

Diagnosi della Sindrome dell'X Fragile

La sindrome da X fragile presenta un variegato spettro di caratteristiche fisiche, cognitive e comportamentali più o meno accentuati, a seconda del sesso dell'individuo colpito e dalla gravità della mutazione del gene FMR1. La diagnosi della sindrome da X fragile viene posta generalmente in seguito all'osservazione di sintomi nello sviluppo psicofisico e comportamentale nel soggetto colpito.

La procedura diagnostica richiede un esame dettagliato del DNA, che permette di individuare il numero di triplette ripetute sul cromosoma X. L’analisi si basa su un semplice prelievo di sangue cui può associarsi una consulenza genetica con un medico specialista. Il riscontro dell’anomalia genetica può portare a condurre analisi genetiche anche su altri membri della famiglia per individuare altri portatori della sindrome e determinare il rischio di trasmissione in eventuali future gravidanze.

L’analisi genetica è particolarmente utile per la ricerca di premutazioni in epoca preconcezionale. Infatti, le donne che possiedono nel loro corredo genetico queste premutazioni sono portatrici sane della malattia e quindi in grado di trasmetterla alla progenie.

Il test per la Sindrome dell’X Fragile è particolarmente raccomandato in caso di: Ritardo dello sviluppo cognitivo o disabilità intellettiva di origine non identificata, soprattutto nei maschi. È indicato anche per bambini con ritardo nel linguaggio, disturbi dello spettro autistico, o caratteristiche fisiche tipiche della sindrome.

Test del Portatore

Il test del portatore è un test di screening utile a identificare i portatori sani di malattie genetiche frequenti, nel caso la coppia desideri valutare le probabilità di avere un figlio affetto da malattia genetica. Ogni individuo della popolazione è portatore sano, cioè senza sintomi, di almeno 3 o 4 malattie genetiche trasmissibili.

Una coppia formata da due portatori sani della stessa malattia ha un rischio elevato, ad ogni concepimento, di avere figli affetti. Ad esempio, per la talassemia, in Italia la probabilità di individuare una coppia ad alto rischio è di 1 su circa 600 coppie sottoposte al test del portatore.

Il test del portatore consiste in un prelievo di sangue effettuato su entrambi i futuri genitori (test simultaneo) o su solo uno dei partner (test sequenziale) della coppia, da cui si verrà estratto il DNA e su cui verranno eseguite le indagini genetiche. Il test simultaneo del portatore viene eseguito contemporaneamente su entrambi i partner della coppia nei casi in cui la gravidanza sia già avviata e quando si vuole raggiungere una certezza maggiore.

L’appropriatezza del test del portatore viene valutata durante una visita di genetica medica anche in telemedicina, o durante una visita preconcezionale. Inoltre, il test del portatore è consigliato a coloro che scelgono di sottoporsi a tecniche di fecondazione assistita sia omologa sia con donazione di gameti. Nei casi in cui sia presente familiarità positiva per malattie genetiche diagnosticate, il costo del test del portatore è coperto dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN). Un risultato positivo per varianti patogenetiche può avere implicazioni anche importantissime sul percorso riproduttivo della coppia e modificare, a volte, il rischio riproduttivo dei familiari.

Pannelli Genetici: Cosa Sono?

Con il termine di pannello si intende un elenco di malattie di cui si vuole indagare la presenza o meno di mutazione.

Pannello esteso (ECC): è un’indagine, anche molto estesa, del genoma di un individuo attraverso la tecnologia di Next Generation Sequencing (NGS).
Pannelli molto estesi: includono centinaia di geni, anche molto rari, spesso proposti da aziende su base commerciale, ma che non presentano necessariamente vantaggi clinici. Infatti, spesso non si conosce il fenotipo, non esiste una precisione sufficiente per indagare il partner di un portatore ed è difficile stabilire il rischio residuo. Infine, hanno impatto clinico molto minore i test che includono condizioni autosomiche dominanti per le quali, di regola il soggetto con la mutazione mostra i sintomi del quadro clinico correlato che, pur nella sua variabilità, dovrebbe essere individuato clinicamente.

L'Importanza della Consulenza Genetica

Come per tutti i percorsi diagnostici, anche quello che si sviluppa nell’ambito della genetica medica necessita che il paziente venga informato esaustivamente dal proprio medico delle specificità del percorso che ha deciso di intraprendere. Una specificità che porta a differenziare la genetica medica da altri approcci medici è che una condizione patologica geneticamente determinata può riflettersi sullo stato di salute non solo del paziente interessato, ma di consanguinei, figli, genitori, o altri più lontani consanguinei. Spesso, la consulenza non si limita alla valutazione e possibile indagine della persona che ha richiesto la consulenza, ma necessità del coinvolgimento di altri familiari.

Le consulenze genetiche pre-test consentono una migliore valutazione della condizione clinica in esame, dove viene presa in considerazione la necessità o meno di un’analisi genetica e ne vengono discussi i limiti e possibili benefici, e vengono stimati i possibili sviluppi che i risultati dei test possono aprire, permettendo un accesso informato e consapevole all’esame. Le consulenze genetiche post-test servono per discutere e interpretare correttamente i risultati delle indagini eseguite, soprattutto a fronte di indagini sempre più complesse e sofisticate e dalla spesso non semplice comprensione, e sono fortemente consigliate. Tutte le aree di indagine (genetica dei tumori, della riproduzione, malattie rare, condizioni multifattoriali etc.) possono avvalersi di consulenza genetica.

Per effettuare un test genetico le linee guida nazionali ed internazionali richiedono che il paziente sia seguito da un genetista medico, o che abbia un medico specialista di riferimento con cui poter discutere i risultati che deriveranno dal test. È quindi fortemente consigliato che il test venga eseguito su consiglio e supporto del proprio medico o almeno dopo averne discusso con questo, e che il paziente sia in possesso di un’impegnativa medica, così da poterintraprendere il percorso di genetica medica con il corretto accompagnamento e sostegno da parte dei professionisti a questo dedicati.