Le dislipidemie sono alterazioni della quantità di grassi normalmente presenti nel sangue, consistono solitamente nell'aumento del colesterolo plasmatico, dei trigliceridi, o di entrambi, ma anche in un basso livello di colesterolo HDL meglio conosciuto come "colesterolo buono". Le cause possono essere genetiche o secondarie. La diagnosi si pone misurando i livelli plasmatici del colesterolo totale, dei trigliceridi e delle singole lipoproteine.
L'importanza della corretta gestione del colesterolo LDL è legata alla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari aterosclerotici. Coerentemente con il concetto “The lower the better”, cioè maggiore è la riduzione assoluta del C-LDL maggiore è il beneficio in termini di riduzione del rischio cardiovascolare, le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) dedicate alla gestione delle dislipidemie aggiornate nel 2019 hanno ulteriormente ridotto i target terapeutici del C-LDL nei pazienti a rischio cardiovascolare alto e molto alto.
Linee Guida ESC/EAS 2019: "Lower is Better"
Le linee guida ESC/EAS 2019 per la gestione delle dislipidemie si basano sul motto “lower is better”. L'European Society of Cardiology (ESC) e l'European Atherosclerosis Society (EAS) hanno recentemente pubblicato le linee guida sulla gestione delle dislipidemie. Presentate qualche giorno fa a Parigi nel corso dell’ultima edizione del Congresso dell’ESC e pubblicate in contemporanea su European Heart Journal, le nuove linee guida si ispirano al mantra ‘tanto più basso è, meglio è’, riferendosi ovviamente al colesterolo LDL.
Nel 1982 il Premio Nobel Goldstein aveva ipotizzato che il livello plasmatico ottimale di colesterolo LDL plasmatico dovesse essere di circa 25 mg/dL. L’indicazione è dunque quella di portare l’LDL sotto 55 mg/dl e almeno di dimezzare i valori iniziali di LDL (cioè se un paziente si presenta con 70 mg/dl, l’obiettivo sarà di portarlo a 35 mg/dl) nei pazienti ‘very high risk’ (quelli con rischio di mortalità > 10% a 10 anni).
“Ci sono ormai prove schiaccianti - commenta il professor Colin Baigent dell’Università di Oxford e Chairperson delle linee guida - del fatto che l’LDL colesterolo sia una potente causa di infarti e ictus. Abbassandone i livelli, si riduce questo rischio, a prescindere dalle concentrazioni di base.
“Bisogna far sì che le persone a rischio alto o altissimo - spiega il professor Alberico Catapano, Chairperson delle linee guida e professore di Farmacologia presso l’Università di Milano - ricevano un trattamento intensivo per abbassare le LDL. Le statine non vengono raccomandate nelle donne in pre-menopausa che non siano in terapia anti-contraccettiva.
A differenza delle linee guida americane, quelle europee sottolineano l’importanza di continuare a rivedere e a seguire i pazienti, facendo controllare loro periodicamente le LDL. Il tutto al fine di migliorare la complicanze al trattamento.
Personalizzazione del Trattamento
Per la corretta gestione del paziente con ipercolesterolemia bisogna partire dal concetto che non tutti i pazienti sono uguali e che il trattamento va personalizzato. Il primo step consiste nell’individuare il rischio cardiovascolare totale del paziente attraverso un sistema di valutazione. Tale sistema è calibrato in modo specifico per la maggior parte dei paesi europei, suddividendoli in alto o basso rischio cardiovascolare.
In base al punteggio del sistema SCORE o di specifiche variabili quali precedenti eventi cardiovascolari aterosclerotici, diabete mellito di tipo 1 o 2, elevati livelli di fattori di rischio individuali o insufficienza renale cronica, le linee guida dividono le categorie di rischio in quattro livelli: basso, moderato, elevato e molto elevato.
In relazione alla specifica categoria di rischio del paziente viene definito l’obiettivo terapeutico di colesterolo LDL da raggiungere. Nei pazienti a rischio molto alto l’obiettivo è una riduzione del colesterolo LDL ≥ del 50% rispetto al basale e un valore < 1.4 mmol/L (<55 mg/dL), in quelli a rischio alto si prefigge una riduzione del colesterolo LDL ≥ del 50% rispetto al basale e un valore < 1.8 mmol/L (<70 mg/dL), in quelli a rischio moderato il valore di LDL deve essere < 2.6 mmol/L (<100 mg/dL) e, infine, in quelli a basso rischio il valore di LDL deve essere <3.0 mmol/L (<116 mg/dL).
Tabella 1. Obiettivi terapeutici di colesterolo LDL basati sulla categoria di rischio
| Categoria di Rischio | Obiettivo LDL |
|---|---|
| Molto Alto | Riduzione ≥ 50% rispetto al basale e < 55 mg/dL (< 1.4 mmol/L) |
| Alto | Riduzione ≥ 50% rispetto al basale e < 70 mg/dL (< 1.8 mmol/L) |
| Moderato | < 100 mg/dL (< 2.6 mmol/L) |
| Basso | < 116 mg/dL (< 3.0 mmol/L) |
Quando si parla di ridurre i livelli di colesterolo Ldl, ben chiara deve essere la distinzione tra le persone sane (chiamate a fare prevenzione primaria) e chi invece è già stato colpito da un evento cardiovascolare (prevenzione secondaria). Nel primo caso, l'indicazione riportata nel documento europeo è quella di mantenere l'Ldl sotto i 116 e i 100 (mg/dl). I valori cambiano in base al rischio cardiovascolare individuale, che può essere definito (dagli specialisti) tenendo conto dell'età di un paziente, dell'abitudine al fumo di sigaretta, dei valori di pressione sanguigna, della colesterolemia totale e di un'eventuale diagnosi di diabete. Molto più rigidi sono invece i nuovi limiti per i pazienti ad alto e ad altissimo rischio.
Trattamento Farmacologico
Dal punto di vista del trattamento farmacologico le statine rappresentano il farmaco di prima scelta. Il grado di riduzione del colesterolo LDL è dose-dipendente e varia in base al tipo di statina utilizzata. Esistono, infatti, statine ad alta, moderata e bassa intensità. Quelle ad alta intensità riducono, in media, il colesterolo LDL di almeno il 50%, quella a moderata intensità lo riducono del 30-50%.
Quando si inizia una terapia con una statina si procede alla somministrazione della dose più alta tollerata per raggiungere l’obiettivo di colesterolo LDL fissato. Per arrivare a questi traguardi i pazienti dovrebbero essere trattati con statine ad alti dosaggi con l’eventuale aggiunta di ezetimibe e di un PCSK9 inibitore. Se gli obiettivi non dovessero essere raggiunti, si raccomanda l’associazione con ezetimibe.
L’ezetimibe, in monoterapia a 10 mg/die, riduce il colesterolo LDL del 15 - 22% con relativa alta variabilità individuale. Invece, aggiunto in terapia con statine, riduce i livelli di colesterolo LDL di un ulteriore 21 - 27%. Per i pazienti in cui l’obiettivo del colesterolo LDL non potesse essere raggiunto con una dose massima tollerata di statine più ezetimibe, può essere presa in considerazione l’aggiunta di un inibitore della proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9).
Negli studi clinici, gli inibitori della PCSK9, da soli o in combinazione con statine e/o altre terapie ipolipemizzanti, hanno dimostrato di ridurre significativamente i livelli di colesterolo LDL in media del 60%, a seconda della dose. Inoltre, se l’obiettivo non viene raggiunto, può essere considerata l’associazione di statine e un sequestrante degli acidi biliari. Con questi farmaci la riduzione del colesterolo LDL è del 18 - 25%, considerando una dose giornaliera massima di 24 g di colestiramina, 20 g di colestipolo o 4.5 g di colesevelam.
Di fronte ai pazienti, e non alle persone sane, muovere soltanto le «leve» della dieta e dell'attività fisica invece non basta. Servono i farmaci per abbassare i livelli di colesterolo Ldl. «Il trattamento dell'ipercolesterolemia ha come caposaldo l'uso delle statine - chiarisce Francesco Barillà, responsabile dell'unità di terapia intensiva coronarica del policlinico Umberto I di Roma -. Ma oggi si fa spesso ricorso anche alla loro combinazione con l'ezetimibe. Questo principio, rispetto alle delle statine (inibiscono la sintesi del colesterolo all'interno dell'organismo, ndr), impedisce l’assorbimento del colesterolo a livello intestinale».
Per i pazienti refrattari a queste terapie o per cui è indicato un drastico calo dei livelli di colesterolo Ldl, da pochissimi giorni c'è anche l'indicazione all'uso degli anticorpi monoclonali, prima impiegati soltanto per trattare i casi di ipercolesterolemia familiare. Entro un anno, invece, dovrebbe arrivare sul mercato un farmaco a base di acido bempedoico che ha finora mostrato un'efficacia comparabile a quella delle statine.
Le strategie terapeutiche di combinazione di più farmaci ipolipemizzanti rappresentano un’opzione efficace e sicura per il raggiungimento dei target raccomandati. L’introduzione di nuove molecole, quali l’acido bempedoico, allarga ulteriormente l’armamentario terapeutico disponibile per la gestione dell’ipercolesterolemia.
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