Vaccino Covid: Scopri la Verità su Ferritina e Reazioni Autoimmuni Post-Vaccino!

Dopo la fase acuta dell'infezione da SARS-CoV-2, sintomi sfumati possono prolungarsi per settimane o mesi, oppure possono manifestarsi sintomi importanti a 14-110 giorni dal contagio, dopo la negativizzazione del tampone naso-faringeo. I primi articoli che mettono in guardia la comunità scientifica internazionale circa l'esistenza di un long-Covid risalgono all'estate 2020.

Long-Covid: Definizione e Manifestazioni

È indicativo della confusione pandemica il ritardo a standardizzare persino la terminologia che i vari studi usano per indicare queste sequele: si passa da Covid post-acuto, a Covid cronico, a sindrome post Covid, prima di arrivare a long-Covid; finché, nel febbraio 2021, Anthony Fauci introduce la nuova denominazione Post-Acute Sequelae of SARS-CoV-2 infection (PASC) per disinnescare l'idea che esse siano rare, necessariamente senza soluzione di continuità con l'infezione e correlate alla gravità di Covid-19.

Un pool internazionale di autori ha selezionato i quindici studi scritti in inglese che avevano reclutato un minimo di 100 pazienti, arrivando così a esaminare in una metanalisi un totale di 48.000 pazienti tra i 17 e gli 87 anni d'età, l'80% dei quali aveva ancora, a due settimane dalla diagnosi di Covid-19, almeno un sintomo o segno o parametro di laboratorio anomalo. A quasi un anno di distanza, una nuova metanalisi di 81 studi con lungo follow-up dei pazienti Covid-19, ha trovato che il 32% di loro sperimentava fatigue e il 22% decadimento cognitivo 12 settimane dopo la diagnosi, con aumento degli indici infiammatori ematici in molti casi.

Quest'ultimo poteva essere proteina C reattiva, interleukina-6, D-dimero, ferritina o peptide natriuretico di tipo B, mentre le manifestazioni cliniche di long-Covid più frequenti - dal 58% al 25% dei soggetti infettati - erano fatigue (sensazione di estrema stanchezza fisica, emotiva e cognitiva, non proporzionata all'attività svolta e non alleviata dal riposo), cefalea, perdita dei capelli e dispnea (fatica a respirare). Frequenza inferiore avevano i sintomi di fibrosi polmonare (tosse insistente), di miocardite (dolori al petto, aritmie) e altri generici (anosmia, tinnito, sudorazioni notturne).

Sono, infine, tuttora oggetto di dibattito i meccanismi con cui il virus crea danni a lungo termine al cuore e ai vasi: potrebbero essere in causa l'infiammazione dell'endotelio (il rivestimento interno dei vasi), gli elevati livelli di citochine, un danno tissutale diretto da parte dell'agente patogeno o la sua persistenza in siti segretati dalle difese immunitarie. Del long-Covid non sono ancora stati chiariti (se esistono) i fattori di rischio demografici, sociali, etnici, infettivologici, immunologici o clinici.

In Inghilterra e negli Stati Uniti sono state sviluppate applicazioni per smartphone sulle quali i soggetti con diagnosi confermata di Covid-19 inseriscono le informazioni richieste: tale strumento porta a raccogliere una gran mole di dati, ma patisce i limiti legati alla soggettività delle informazioni registrate, alla discontinuità della raccolta e alla disomogenea alfabetizzazione tecnologica dei partecipanti, età-dipendente.

Vaccinazione e Long-Covid

Per quanto riguarda l'ipotesi che il vaccino prevenga il long-Covid, il compendio breve delle prove di letteratura aggiornato al gennaio 2022 dell'UK Health Security Agency dà conto di quindici studi che valutano gli effetti della vaccinazione, praticata prima dell'infezione oppure a long-Covid già in atto, sull'incidenza o sulla gravità delle sequele. Due dosi di vaccino riducono il malessere post infettivo inabilitante, secondo un ampio studio britannico, e lo evitano del tutto secondo un più recente studio israeliano. Gli studi su persone vaccinate con long-Covid in atto danno risultati diversi: alcuni riferiscono una diminuzione dei sintomi, uno riferisce un peggioramento, altri una situazione immutata.

Inoltre, è ancora prematuro escludere che il virus nella ormai prevalente variante Omicron, che pur tende a dare una malattia meno grave, specie nei vaccinati, possa comunque agire lentamente, a danno di organi e apparati diversi dal respiratorio. Quale sia la prognosi del long-Covid non è ancora dato saperlo, perché i dati disponibili provengono dall'infezione con la variante Delta. Finora, è stato visto che il deficit organico tende a risolversi, sia pure con diversa durata e completezza della regressione dei sintomi.

Vanno, quindi, sorvegliati dal medico di medicina generale, anche dopo la negativizzazione del tampone, i pazienti con sintomatologia rilevante da Covid-19, fragili, immunodepressi, anziani o multi patologici e la parola chiave di ogni contatto (anche telefonico) dovrebbe essere "ascolto confidente" (contrario di diffidente) dei sintomi riferiti dal paziente. Tutte le prestazioni di follow-up sono a carico del SSN; il decreto-legge Sostegni bis indica anche l’importanza di definire studi mirati di raccolta dei dati sul long-Covid, dato che la sua comprensione è rilevante per il coordinamento delle risposte del Servizio sanitario nazionale.

Il documento 15/2021 dell'Istituto Superiore di Sanità Indicazioni ad interim sui principi di gestione del Long-COVID segnala l'apertura di ambulatori e di cliniche “post-Covid”, che erogano un'assistenza multidisciplinare. La terapia è prevalentemente riabilitativa e di sostegno contro il danno d'organo. In realtà, le esperienze in atto di day-hospital o ambulatoriali sono, ribaltando l'espressione popolare, "buone ma poche", tanto che, per contarle, le dita di due mani sono troppe: Day Hospital Post-COVID Fondazione Policlinico Gemelli IRCCS di Roma; Clinica delle Malattie Infettive e Pneumologica dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Modena; Ambulatorio post-COVID ASST Monza Ospedale S.

ORCHESTRA: Ricerca Europea sul Covid-19

Milano, 26 aprile 2024 - ORCHESTRA, un grande progetto di ricerca europeo e internazionale sul Covid-19 finanziato dall’UE, presenterà diversi suoi risultati durante il Congresso Europeo di Microbiologia Clinica e Malattie Infettive (ECCMID), che si terrà a Barcellona dal 27 al 30 aprile 2024. ORCHESTRA ha utilizzato ampi dataset per esplorare gli impatti multifattoriali sulla popolazione, impiegando metodologie avanzate di machine learning e intelligenza artificiale per chiarire queste dinamiche.

Katharina Appel, ricercatrice associata presso l’Università di Colonia, spiega: “la maggior parte dei punteggi non ha soddisfatto in modo consistente gli standard di qualità necessari e non può essere considerata sicura, come dimostrato nel nostro studio di validazione. Riguardo alla PCS, la variabilità nelle sue manifestazioni cliniche e la gravità rendono difficile la creazione di punteggi prognostici precisi partendo dai dati della fase acuta. La PCS è una condizione complessa che colpisce vari organi e sistemi corporei.”

Anna Gorska dell’Università di Verona descrive come i sintomi della PCS possano cambiare nel tempo nella presentazione L’analisi di transizione latente descrive accuratamente le dinamiche della condizione post-COVID: a 3, 6, 12 e 18 mesi. Durante l’infezione acuta, è stata osservata una riduzione dei linfociti, delle piastrine e dei valori di albumina, mentre sono aumentati il lattato deidrogenasi, la proteina C-reattiva, la pro calcitonina, la ferritina, il fibrinogeno, il glucosio e i test di funzionalità epatica.

“Riteniamo che i sintomi della PCS derivino da vari fenotipi nascosti, ciascuno collegato a diverse ragioni biologiche - dice Gorska - Ad esempio, essere anziani, necessitare di terapia con ossigeno e l’obesità sono collegati al cosiddetto tipo respiratorio della PCS; la nostra analisi ha suggerito che i fattori di rischio influenzano principalmente il tipo di sintomi osservati all’inizio, e non i cambiamenti tra i tipi successivamente. Questo supporta la nostra convinzione che il tipo di PCS sia stabilito durante la fase iniziale, acuta della malattia”.

Dopo l’infezione acuta, questi valori si normalizzano. Ad esempio, i pazienti che hanno sviluppato PCS con dolore cronico avevano livelli più alti di lattato deidrogenasi, un marcatore infiammatorio, durante l’infezione acuta. È interessante notare che diverse di queste alterazioni sono associate allo sviluppo della PCS.

Impatto del SARS-CoV-2 sul Microbiota Intestinale

“Tra i nostri risultati principali c’è la chiarificazione dell’impatto del SARS-CoV-2 sul microbiota intestinale, cosa che può avere importanti implicazioni per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche contro il SARS-CoV-2 e potenzialmente contro altri patogeni virali”, afferma la coordinatrice di ORCHESTRA Evelina Tacconelli. Le persone con Covid-19 grave mostrano disbiosi, caratterizzata da una ridotta varietà nel microbiota intestinale.

“Le significative variazioni nella diversità microbica associate alla gravità del Covid-19 osservate nel nostro studio rivelano un profondo intreccio tra il microbiota intestinale e la progressione della malattia - spiega Fabbrini - Questa riduzione della varietà può portare a una funzione immunitaria compromessa, ad un’accresciuta infiammazione e all’alterazione del metabolismo, tutti fattori che possono contribuire alla gravità della malattia. Inoltre, specifici cambiamenti microbici, come l’aumento di patogeni opportunisti e la diminuzione di batteri benefici, esacerbano ulteriormente questi effetti. Nonostante la varietà di ricerche, persiste una carenza di misure terapeutiche progettate per prevenire e trattare la PCS e i suoi raggruppamenti clinici associati.

Reazioni Ematologiche Post Vaccino

Una partecipazione da record, per un argomento di straordinaria attualità: le reazioni ematologiche post vaccino. Al centro del webinar organizzato da Fondazione Gimema, le caratteristiche della nuova e rarissima sindrome VITT (trombocitopenia trombotica immune indotta da vaccino) e le strategie terapeutiche attualmente a disposizione. Dopo le prime segnalazioni dello scorso marzo relative alla sospensione del vaccino Astrazeneca, a causa di trombosi sospette, il GIMEMA ha voluto dare il suo contributo per fornire agli operatori sanitari le più aggiornate informazioni sul tema e fare ordine tra le conoscenze scientifiche disponibili.

Il webinar “Reazioni avverse di interesse ematologico dopo vaccinazioni anti COVID-19” è stato moderato da Francesco Passamonti, professore associato di ematologia all’Università dell’Insubria. Dunque la questione si sposta dall’efficacia agli effetti collaterali del vaccino. I casi ematologici di cui si sta discutendo sono rari, infinitamente meno frequenti rispetto a quelli causati da un’infezione da SARS-Cov2 (come la coagulopatia associata a Covid-19 - CAC).

Riguardano l’insorgenza di una trombosi venosa in sede atipica (in particolare nel distretto nervoso centrale e nelle vene splancniche) associata a una grave piastrinopenia (riduzione del numero di piastrine), dopo la somministrazione del vaccino Astrazeneca. Il tempo d’insorgenza dei sintomi è stimato tra il quarto e il sedicesimo giorno. Se pure si tratta di una condizione clinica eterogenea, elementi comuni sembrano essere il sesso femminile e l’età inferiore a 60 anni.

La severità della piastrinopenia differenzia questo quadro clinico dalla piastrinopenia indotta da eparina (HIT) classica, che invece si presenta in forma moderata. Nonostante non ci sia unanime concordanza tra gli esperti, il nome più conosciuto per questa nuova e per molti versi sconosciuta sindrome è VITT: trombocitopenia trombotica immune indotta da vaccino. Un’ipotesi, seppur tra mille punti interrogativi attribuisce la responsabilità all’adenovirus.

Approcci Terapeutici

“Sappiamo di non sapere”, ha esordito Marco Marietta, responsabile struttura semplice Malattie della coagulazione all’Azienda ospedaliero-universitaria policlinico di Modena. La Società Italiana Studio Emostasi e Trombosi (SISET) ha pubblicato un position paper che fornisce le linee guida terapeutiche da adottare con pazienti che presentano trombosi cerebrali o della vena splancnica in associazione a piastrinopenia dopo la somministrazione del vaccino Astrazeneca.

È necessaria anche una corretta valutazione del quadro clinico per non intasare inutilmente le radiologie, hanno poi evidenziato all’unanimità i relatori. L’allarme deve scattare solo nel caso in cui il paziente sia sintomatico, con trombosi e piastrinopenia. Dal punto di vista della gestione sanitaria immediata, in questi casi è importante avvertire rapidamente il sistema di farmacovigilanza e ricoverare il paziente in terapie intensive: questi pazienti non possono rimanere in reparti che non sono in grado di garantire il monitoraggio adeguato.

In parallelo bisogna prestare attenzione alle tempistiche, considerato che siamo a conoscenza dell’intervallo temporale tra la vaccinazione e la manifestazione clinica della VITT. La SISET ha evidenziato l’importanza di raccogliere materiale per aumentare le conoscenze a disposizione dei sanitari, per esempio attraverso la realizzazione di un registro. Per non smarrirsi tra tanti dubbi e interrogativi sarà necessario costruire percorsi condivisi e trasparenti. A oggi nessuno infatti possiede una strategia terapeutica ottimale, e gli esperti mostrano sensibilità diverse.

Epatite Autoimmune Post-Vaccinazione COVID-19

Con l’avvio della campagna mondiale di vaccinazioni nei confronti dell’infezione da SARS-CoV-2 sono stati segnalati diversi casi di danno epatico secondario alla vaccinazione. Sono stati identificati un totale di 19 report, riguardanti un totale di 22 casi di sospetta epatite autoimmune secondaria a vaccinazione anti-COVID-19. Questo danno epatico si caratterizza di frequente per un fenotipo clinico laboratoristico suggestivo per EAI. La comparsa di reazioni autoimmuni dopo una vaccinazione di qualunque natura rimane comunque rara ed è stimata attorno allo 0.01%.

L’età mediana del campione identificato è 57 anni (IQR 40-70), con una netta prevalenza del sesso femminile (18/22, 82%). I vaccini più coinvolti nelle segnalazioni sono quelli che sfruttano la metodica a mRNA, rispettivamente Moderna nel 46% (10/22) e Pfizer-BioNTech nel 36% (8/22), mentre Astra-Zeneca è coinvolto nel 18% delle segnalazioni (4/22). L’82% dei casi (18/22) è insorto dopo la prima dose del ciclo vaccinale.

Per quanto difficilmente standardizzabile, il tempo d’esordio è generalmente abbastanza breve in tutte le segnalazioni, con mediana di 12 giorni (IQR 7-15). In tutti i casi segnalati in letteratura il trattamento ha previsto l’utilizzo di steroide a dosi medio-alte eventualmente associato ad azatioprina, tranne un caso trattato con budesonide. L’andamento clinico è stato favorevole nella quasi totalità dei casi e in due casi viene segnalata la sospensione della terapia immunosoppressiva senza ripresa del danno epatocitario.

I principali meccanismi di danno epatocitario ipotizzati sono due. In prima istanza risulta verosimile che l’iperproduzione di IFN di tipo I e altre citochine pro-infiammatorie possa indurre l’attivazione di cloni di cellule T-helper quiescenti che esplicano un danno epatico con il fenotipo autoimmune. Dall’altro lato è possibile ipotizzare che gli anticorpi e i linfociti T effettori generati contro la proteina Spike possano indurre danno epatocitario diretto attraverso un meccanismo di mimetismo molecolare.

Il fatto che questo tipo di reazione avversa sia riportata sia con vaccini a mRNA, quali Moderna e Pfizer-BioNTech, che con vaccini a dsDNA con vettore adenovirale, come Astra-Zeneca, suggerisce l’idea che questi siano in grado di attivare fenomeni autoimmuni indipendentemente dal loro meccanismo di azione. Non sono al momento ancora disponibili tutte le informazioni utili per potere differenziare fra le due condizioni. La DILI con fenotipo autoimmune risponde infatti allo steroide allo stesso modo dell’epatite autoimmune primitiva.

Solo il follow-up è in grado di differenziare fra le due patologie: nel caso della DILI con fenotipo autoimmune lo steroide può essere sospeso senza rischio di riattivazione della malattia mentre nell’epatite autoimmune primitiva la riattivazione alla sospensione dello steroide è pressoché universale se avviene solo dopo qualche mese dall’esordio di malattia. In due dei casi è riportata la sospensione della terapia steroidea dopo un periodo di tempo variabile di osservazione (da 1 a 4 mesi) senza il riscontro di una ripresa di malattia (Rela M, Vuille-Lessard E). Rimane aperta la domanda se i soggetti che hanno sviluppato un danno epatico che ha richiesto la necessità di instaurare una terapia immunosoppressiva possano ricevere il secondo o terzo richiamo, che potrebbe complicarsi con un flare epatitico clinicamente rilevante.

Vasculite ANCA Associata e Vaccinazione COVID-19

Le dosi di richiamo con vaccino Pfizer-BioNTech COVID-19 mRNA che codificano la glicoproteina SARS-CoV-2S, risultano essere efficaci a contrastare lo sviluppo di nuove varianti da SARS-CoV-2. La stimolazione sistemica del sistema immunitario, da parte dei nuovi vaccini mRNA, potrebbe scatenare la tempesta di citochine causando infiammazione dei vasi di piccolo e medio calibro fino alla necrosi e danneggiando anche organi e tessuti.

È possibile che tale risposta immunitaria potenziata, osservata dopo la 3° dose, in presenza di una qualsiasi infezione virale, tipica della stagione invernale, possa essere responsabile dell’attivazione degli autoanticorpi ANCA-MPO. La prolungata attivazione dei Linfociti T, nei confronti della glicoproteina SARS-CoV-2S a seguito della dose booster, potrebbe essere dovuta ad un’alterazione dei meccanismi stimolatori e inibitori dell’espressione delle cellule CD4 e CD8 causando ipercitochinemia e incontrollata secrezione di INF-β.

La tempesta di citochine, i prodotti di degradazione del complemento, i mediatori dell’infiammazione attivati, attraverso meccanismo ancora da chiarire, sarebbero responsabili della perdita di tolleranza nei confronti delle trappole extracellulari (NET) e degli enzimi litici (MPO) dei neutrofili. L’esposizione prolungata e incontrollata di questi autoantigeni rappresenterebbe un passo cruciale verso lo sviluppo della AAV.

Sono stati recentemente descritti anche casi di correlazione tra vaccinazione antinfluenzale a base di mRNA e insorgenza di AAV. Si ipotizza che la presenza dei polietilenglicati (PEG), contenuti nella maggior parte dei vaccini a mRNA, compreso nel Pfizer-BioNTech COVID-19 mRNA, in soggetti predisposti, possano essere riconosciuti erroneamente come DAMPs (Danger Associated Molecular Patterns). I meccanismi molecolari descritti sarebbero responsabili della attivazione e progressione di diverse malattie autoimmunitarie.

Abbiamo individuato in letteratura 7 casi clinici che mostrano insorgenza di vasculite pauci-immune ANCA-positiva (MPO) con coinvolgimento polmonare, renale e manifestazioni cliniche a seguito della dose di vaccino COVID mRNA (Pfizer-BioNTech, Moderna) e da vettore virale (Oxford AstraZeneca) con una variabilità temporale da 1 a 18 giorni e 40 giorni includendo il nostro paziente (Tabella 3).

Aggiornamenti EMA sul Vaccino AstraZeneca

L’Ema ha provveduto ad aggiornare le schede informative sul vaccino di AstraZeneca: “I vaccinati devono consultare immediatamente un medico se sviluppano sintomi quali mancanza di respiro, dolore toracico, gonfiore delle gambe, dolore addominale persistente dopo la vaccinazione”. Da monitorare anche “mal di testa grave o persistente o visione offuscata dopo la vaccinazione o che manifesti ecchimosi (petecchie)”.

L’aggiornamento segue quanto anticipato giovedì scorso dall’Ema che nel ribadire la sicurezza, l’efficacia e il buon rapporto rischio/benefico del vaccino dell’azienda anglo-svedese ha però rimarcato l’opportunità di ampliare i warning informativi in modo da tener conto di quanto emerso rispetto al rischio di eventi tromboembolici. In particolare sono state aggiunte alcune informazioni rivolte agli operatori e ai pazienti in riferimento alla Trombocitopenia e ai disturbi della coagulazione.

Una combinazione di trombosi e trombocitopenia, in alcuni casi accompagnata da sanguinamento, è stata osservata molto raramente in seguito alla vaccinazione con il vaccino COVID-19 AstraZeneca. Ciò include casi gravi che si presentano come trombosi venosa, inclusi siti insoliti come trombosi del seno venoso cerebrale, trombosi della vena mesenterica e trombosi arteriosa, concomitante con trombocitopenia. La maggior parte di questi casi si è verificata entro i primi sette-quattordici giorni successivi alla vaccinazione e si è verificata in donne di età inferiore a 55 anni, tuttavia ciò potrebbe riflettere l'aumento dell'uso del vaccino in questa popolazione.

Tabella riassuntiva di alcuni studi e casi clinici:

Condizione	Vaccino Coinvolto	Manifestazioni
Long-Covid	N/A	Fatigue, cefalea, perdita dei capelli, dispnea, aumento degli indici infiammatori ematici (inclusa ferritina)
Epatite Autoimmune	Moderna (46%), Pfizer-BioNTech (36%), AstraZeneca (18%)	Danno epatico, ipertransaminasemia, presenza di autoanticorpi
Vasculite ANCA-positiva	Pfizer-BioNTech, Moderna, AstraZeneca	Coinvolgimento polmonare, renale, manifestazioni cliniche variabili
Trombocitopenia Trombotica Immune (VITT)	AstraZeneca	Trombosi venosa in sedi atipiche, grave piastrinopenia