Vaccino Colesterolo: Scopri Tutti gli Effetti Collaterali e le Nuove Terapie Rivoluzionarie!

Aumentare l’aderenza alla terapia contro il colesterolo con farmaci da assumere a intervalli sempre più lunghi, efficaci e sicuri, rappresenta una prospettiva di miglioramento continuo nella cura di questa condizione.

Nuovi Farmaci a mRNA: Una Speranza per il Futuro

Una prospettiva di miglioramento viene dal nuovo farmaco a mRNA, disponibile in Italia da circa due anni, in ragione dei primi dati di efficacia real-life registrati da CHOLINET pubblicati on line sul Journal of the American College of Cardiology (JACC).

L’indagine condotta in 31 centri italiani dal gruppo di ricerca guidato dal prof., ha portato a risultati promettenti.

“Dopo 3 mesi dalla prima dose del farmaco e a seguito di una seconda somministrazione di Inclisiran, è stata raggiunta una riduzione media del colesterolo del 51% permettendo di ottenere livelli di colesterolo di 50 mg/dl, al di sotto del target stabilito dalle linee guida correnti.

“Ottimi risultati sono stati raggiunti nei soggetti ad alto rischio cardiovascolare che seguono una terapia combinata con statine o ezetimibe nei quali è stata osservata una riduzione di LDL al di sotto di 55 mg/dl, a 3 mesi, nel 71% dei casi e dell’83.2% a 9 mesi.

“L’aderenza alla terapia ha raggiunto quasi il 100% spiegabile sostanzialmente con la rarità di effetti collaterali rispetto alle statine e una modalità di somministrazione meno impegnativa, con iniezioni sottocutanee semestrali anziché una pillola al giorno”, evidenzia.

“Si tratta di un fatto molto importante poiché una delle sfide della prevenzione cardiovascolare è proprio il raggiungimento dei livelli di colesterolo raccomandati dalle linee guida per il proprio livello di rischio - conclude Perrone Filardi - Non esistono infatti livelli di colesterolo normali in quanto più è alto il livello di rischio individuale del paziente, tanto più basso deve essere il valore di colesterolo LDL.

Inclisiran ha dimostrato però di ridurre efficacemente i livelli di LDL specialmente nei pazienti più a rischio, senza effetti collaterali significativi e con maggiore efficacia quando somministrato in combinazione alla terapia con statine”.

L'inclisiran è disponibile in un'unica specialità medicinale avente nome commerciale Leqvio® e prodotta da Novartis®.

Per tale medicinale, con la pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale del 3 ottobre 2022, è stata approvata da AIFA (l'Agenzia Italiana del Farmaco) la rimborsabilità. Esso, infatti, è stato classificato come farmaco di fascia A, pertanto, il suo costo può essere rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN).

Tali caratteristiche hanno spinto alcuni medici a definire l'inclisiran come una sorta di "vaccino anti-infarto".

A questo proposito, si segnala che nelle prime settimane di marzo 2022, tramite comunicato stampa, il Centro Cardiologico Monzino ha comunicato di aver arruolato i primi tre pazienti che prenderanno parte ad uno studio multicentrico internazionale denominato Victorion-2.

L'inclisiran, così come qualsiasi altro principio attivo, può causare diversi effetti indesiderati, anche se non tutti i pazienti li manifestano o li manifestano nello stesso modo.

Inclisiran verrà somministrato da un medico o da personale sanitario; il sovradosaggio è un'evenienza altamente improbabile ma che non si può escludere del tutto.

Come Funziona Inclisiran

Entrando più nello specifico, inclisiran è un acido ribonucleico ipocolesterolemizzante, a doppio filamento, interferente breve (o siRNA dal'inglese small-interfering RNA) coniugato a un filamento senso con N-acetilgalattosammina triantennaria (GalNAc) allo scopo di favorirne la captazione da parte delle cellule epatiche.

Una volta giunto negli epatociti, l'inclisiran è in grado di diminuire - mediante una marcata riduzione dei livelli di mRNA (RNA messaggero) necessari a produrla - la sintesi della PCSK9 di cui sopra.

Inclisiran è disponibile in forma di soluzione iniettabile in siringa preriempita.

La somministrazione del farmaco deve essere fatta tramite iniezione sottocutanea nell'addome e sarà effettuata da un medico o comunque da un operatore sanitario.

La dose raccomandata corrisponde a 284 mg di inclisiran da somministrare sotto pelle.

Prima di iniziare il trattamento con inclisiran il paziente dovrà seguire una dieta per abbassare il colesterolo ed è probabile che venga prescritta anche l'assunzione di una statina.

La dieta dovrà essere continuata anche durante la terapia con inclisiran, così come l'eventuale trattamento con la statina.

Non è noto se l'inclisiran venga o meno escreto nel latte materno e un potenziale rischio per i bambini non può quindi essere escluso.

Nel caso fosse necessario iniziare il trattamento con inclisiran, il medico aiuterà la paziente decidere se interrompere l'allattamento al seno a favore dell'assunzione del farmaco o viceversa.

Repatha (Evolocumab): Un'Altra Opzione Terapeutica

Repatha è un medicinale usato per trattare: pazienti adulti con ipercolesterolemia primaria (livelli elevati di colesterolo nel sangue, in particolare di “colesterolo LDL” o colesterolo “cattivo”).

Primaria significa che la malattia è generalmente dovuta a un'anomalia genetica. L'ipercolesterolemia primaria include l'ipercolesterolemia familiare eterozigote (quando l'anomalia genetica è ereditata da un solo genitore) e l'ipercolesterolemia non familiare (quando l'anomalia genetica compare spontaneamente senza precedenti in famiglia).

Repatha è anche usato per trattare la dislipidemia mista (livelli anormali di grassi nel sangue, inclusi livelli elevati di colesterolo LDL).

Repatha deve essere usato insieme a una dieta a basso contenuto di grassi nei seguenti casi:

in associazione con una statina (un altro medicinale usato per l'abbassamento del colesterolo) o con una statina e altri medicinali che riducono il livello dei grassi nei pazienti che non rispondono adeguatamente alla dose massima della statina;
da solo o in associazione con altri medicinali che abbassano il livello dei grassi in pazienti che non tollerano o non possono assumere le statine;
in adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni affetti da “ipercolesterolemia familiare omozigote” (una forma grave di ipercolesterolemia causata da un'anomalia genetica ereditata da entrambi i genitori). Repatha deve essere usato in associazione con altri medicinali che abbassano il livello dei grassi.

Repatha contiene il principio attivo evolocumab.

Come si usa Repatha - Evolocumab?

Prima di iniziare il trattamento con Repatha si devono escludere cause secondarie di ipercolesterolemia e dei livelli anormali di grassi nel sangue.

Il medicinale può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica.

Repatha è disponibile sotto forma di soluzione iniettabile in siringa pre-riempita o in penna preriempita (140 mg). L'iniezione viene effettuata sotto la pelle dell'addome, della coscia o della parte superiore dell'omero.

La dose raccomandata per gli adulti con malattia primaria è di 140 mg ogni due settimane o 420 mg (il contenuto di tre siringhe pre-riempite) una volta al mese.

Per gli adulti e i bambini di età pari o superiore a 12 anni affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, la dose iniziale raccomandata è di 420 mg una volta al mese. Se dopo 12 settimane di trattamento non è stata ottenuta la risposta desiderata, la dose può essere aumentata fino a 420 mg ogni due settimane.

Il paziente può praticarsi l'iniezione di Repatha da solo previa adeguata formazione.

Come agisce Repatha - Evolocumab?

Il principio attivo di Repatha, evolocumab, è un anticorpo monoclonale. Un anticorpo monoclonale è un anticorpo (un tipo di proteina) studiato per riconoscere una struttura specifica (chiamata antigene) nell'organismo e legarsi a essa.

Evolucumab è stato concepito per legarsi a una proteina chiamata “PCSK9”. Questa proteina si lega ai recettori del colesterolo sulla superficie delle cellule epatiche e fa in modo che tali recettori siano assorbiti e scissi all'interno delle cellule.

Questi recettori controllano i livelli ematici di colesterolo, in particolare di colesterolo LDL, rimuovendolo dal flusso sanguigno.

Legandosi a PCSK9 e bloccandolo, Repatha impedisce la scissione dei recettori all'interno delle cellule e quindi aumenta il numero di recettori presenti sulla superficie cellulare, dove possono legarsi al colesterolo LDL e rimuoverlo dal flusso sanguigno. Ciò contribuisce a ridurre i livelli di colesterolo nel sangue.

Quali benefici ha mostrato Repatha - Evolocumab nel corso degli studi?

Per quanto riguarda il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria e della dislipidemia mista, Repatha è stato esaminato in nove studi principali che hanno coinvolto circa 7400 pazienti adulti, inclusi pazienti affetti da malattia familiare eterozigote.

In alcuni studi Repatha è stato somministrato da solo mentre in altri è stato usato in associazione con altri medicinali che abbassano il colesterolo, anche in pazienti che assumevano le dosi massime raccomandate di statine. In alcuni studi Repatha è stato confrontato con placebo (un trattamento fittizio) mentre in altri è stato messo a confronto con un altro medicinale per l'ipercolesterolemia (ezetimibe).

Questi studi hanno riscontrato una riduzione sostanziale dei livelli ematici di colesterolo LDL (dal 60 al 70% circa in più rispetto al placebo e circa il 40% in più rispetto a ezetimibe) dalla settimana 10 alla settimana 12 dello studio e alla fine delle 12 settimane.

Nell'ipercolesterolemia familiare omozigote, Repatha è stato esaminato in due studi principali ai quali hanno partecipato 155 pazienti, tra cui 14 fanciulli di età superiore a 12 anni.

Uno di questi studi ha dimostrato che Repatha, somministrato insieme ad altri medicinali che abbassano il colesterolo, ha ridotto i livelli di grassi nel sangue dopo 12 settimane di trattamento (15-32% circa in più rispetto al placebo somministrato insieme ad altri medicinali che abbassano il colesterolo). Un secondo studio ha dimostrato che l'uso a lungo termine di Repatha ha permesso una riduzione sostanziale dei livelli di grassi nel sangue in questi pazienti in 28 settimane di trattamento.

Qual è il rischio associato a Repatha - Evolocumab?

Gli effetti indesiderati più comuni di Repatha (che possono riguardare fino a 1 persona su 10) sono nasofaringite (infiammazione del naso e della gola), infezione delle alte vie respiratorie (raffreddore), mal di schiena, artralgia (dolore articolare), influenza e nausea.

Misure per l'uso sicuro ed efficace di Repatha - Evolocumab

È stato elaborato un piano di gestione dei rischi per garantire che Repatha sia usato nel modo più sicuro possibile. In base a tale piano, al riassunto delle caratteristiche del prodotto e al foglio illustrativo di Repatha sono state aggiunte le informazioni relative alla sicurezza, ivi comprese le opportune precauzioni che gli operatori sanitari e i pazienti devono prendere.

Terapie Avanzate e RNA Interference

Nell’eterna sfida contro il colesterolo alto, in aggiunta a uno stile di vita sano e ai farmaci tradizionali, stanno emergendo sempre di più le terapie avanzate che mirano a correggere l’espressione dei geni alleati del cosiddetto “colesterolo cattivo”.

Una nuova terapia sperimentale, basata sul meccanismo di “RNA interference”, ha ridotto i livelli di lipoproteina(a), una componente del temuto colesterolo LDL, al di sotto della soglia misurabile.

Una quantità eccessiva di LDL può provocare rischi per la salute: nella forma ossidata, si depositano sulla parete delle arterie formando placche aterosclerotiche, un ostacolo meccanico al flusso sanguigno.

Importanza dello Stile di Vita e dell'Alimentazione

Modificare il proprio stile di vita resta in un certo senso il trattamento di prima linea per abbassare il colesterolo: dieta errata, sedentarietà e fumo rientrano tra i comportamenti che possono causare ipercolesterolemia e ipertensione arteriosa e disturbi correlati come diabete e obesità.

L’alimentazione, però, è in grado di influenzare il colesterolo ematico solo in una piccola percentuale (10-20%).

Ulteriori Strategie Terapeutiche

Negli ultimi anni, stanno emergendo terapie innovative per abbassare il colesterolo.

La proteina PCSK9 è anche il bersaglio di un trattamento sperimentale di “base editing”, una versione di CRISPR che non taglia la doppia elica ma è in grado di sostituire singole lettere nel gene di interesse.

Una terza strategia innovativa per ridurre il colesterolo LDL è rappresentata dai farmaci a base di piccoli RNA (siRNA, short interfering RNA), che si basano sul meccanismo dell’RNA interference.

In questa classe rientra inclisiran, che ha ricevuto il via libera dell’AIFA nell’ottobre del 2022.

Il nuovo farmaco a RNA, sviluppato dall’azienda Eli Lilly and Company, funziona con lo stesso meccanismo di inclisiran ma silenzia l’espressione dell’RNA messaggero della Lp(a).

Lo studio di Fase I aveva lo scopo di testare la sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia di lepodisiran su un totale di 48 persone, divise in 6 gruppi trattati con diverse dosi del farmaco e in un gruppo di controllo trattato con un placebo.

Dopo un singola somministrazione, i ricercatori hanno monitorato i pazienti per la comparsa di effetti collaterali e i livelli di Lp(a) nel sangue.

I risultati pubblicati su JAMA mostrano che non solo lepodisiran è ben tollerato dai pazienti, ma è anche particolarmente efficace: alle due dosi più alte la riduzione di Lp(a) è maggiore del 94% e soprattutto si mantiene nel tempo.

Una riduzione così significativa e a lungo termine dei livelli di Lp(a) non era mai stata osservata fino ad ora con altre terapie ad acidi nucleici.

Altri farmaci a base di siRNA sono in varie fasi di sperimentazione, ma tutti prevedono somministrazioni ravvicinate nel tempo.

Pelacarsen e olparisan, che sono già arrivati alla Fase III dei trial, vengono somministrati rispettivamente ogni 12 settimane e una volta al mese.

È in corso uno studio di Fase II per confermare i dati di sicurezza ed efficacia su un numero maggiore di pazienti, selezionati con criteri ancora più stringenti.

Inclisiran: Un Farmaco di Precisione

Il nuovo farmaco riduce drasticamente i livelli di colesterolo LDL.

Il Centro Cardiologico Monzino ha arruolato i primi tre pazienti che, nell’ambito dello studio multicentrico internazionale Victorion-2P, riceveranno Inclisiran, il farmaco che Eugene Brauwnwald, padre della cardiologia moderna, ha definito il futuro “vaccino anti-infarto”.

«È noto come il colesterolo LDL (LDL-C) giochi un ruolo chiave nello sviluppo e la progressione delle malattie cardiovascolari e aterosclerotiche ed è dimostrato che, abbassandone i livelli nel sangue, si ottiene una riduzione della loro incidenza e della mortalità. Questo effetto è ancora più importante nei soggetti a maggior rischio, come chi ha già sperimentato nella sua storia un evento cardiovascolare (infarto e ictus). Sono proprio questi i pazienti su cui si focalizza lo studio Victorion-2P.

Inclirisan è il primo farmaco di una nuova classe che, in studi clinici precedenti, ha già dimostrato di poter abbassare del 50% i livelli di LDL-C sia in pazienti con malattia cerebrovascolare che in pazienti con malattia polivascolare. In questi soggetti, anche la terapia con statine, pur alla massima dose tollerata, non aveva ottenuto del tutto l’obiettivo», spiega il Prof.

«Inclirisan è stato definito come una delle innovazioni più importanti in ambito di prevenzione cardiovascolare nel nuovo millennio ed è capostipite di una nuova classe di farmaci anticolesterolo, che agiscono con un meccanismo di “silenziamento genico”. Si tratta di molecole che interferiscono in modo mirato su specifici target, disattivandoli, e dunque, per così dire, mettendoli a tacere.

Inclirisan è ancora più interessante perché silenziando una sequenza di RNA messaggero (mRNA) a livello della cellula del fegato, innesca una riduzione molto importante dei valori di colesterolo.

«Inclirisan è un farmaco di precisione: viene iniettato sottocute, come avviene ad esempio per l'eparina, e va direttamente a un bersaglio specifico senza coinvolgere altri target in diversi punti dell'organismo. Per questo è ben tollerato e provoca effetti collaterali più lievi rispetto alle statine ad alte dosi.

La bassa tossicità è un aspetto fondamentale perché i pazienti candidabili allo studio sono quelli in "prevenzione secondaria", ovvero persone che in passato hanno già avuto un evento cardio-cerebro-vascolare.

Un altro punto chiave è rappresentato dalla compliance (adesione) del paziente all’assunzione delle terapie. Molti studi dimostrano come nel post-infarto fino al 40% delle prescrizioni farmacologiche vengano disattese per vari motivi nell’arco dei dodici mesi successivi all’evento, annullandone il beneficio.

Lo studio Victorion-2P è randomizzato in doppio cieco - in cui un braccio dello studio è costituito da pazienti che assumono il nuovo farmaco e un secondo braccio da pazienti che assumono il Placebo - e prevede la somministrazione due volte l’anno con un follow-up variabile tra 3-6 anni, in cui il paziente viene rivisto periodicamente in ambulatorio per controllare il suo stato di salute e registrare eventuali eventi (infarti, angioplastiche, interventi sul cuore...) in modo da verificare le differenze nei due bracci.

Gestire gli Effetti Collaterali e Alternative Terapeutiche

Quando i farmaci provocano importanti effetti collaterali, gestire il colesterolo alto può essere molto complesso.

Molti pazienti che non tollerano le statine o i farmaci che inibiscono l'assorbimento del colesterolo per gli effetti collaterali muscolari possono considerare altre opzioni terapeutiche come l’acido bempedoico, che inibisce la sintesi del colesterolo nel fegato con un meccanismo simile alle statine, ma senza gli effetti collaterali muscolari perché non viene attivato nei muscoli.

Oppure può provare con l’uso di integratori naturali come fitosteroli, berberina, omega-3 e fibra solubile (psillio), tutti in grado di fornire un aiuto nella riduzione del colesterolo, sebbene con un effetto più blando rispetto ai farmaci.

Dal suo racconto, sembra che la sua alimentazione sia già molto controllata, il che è un ottimo punto di partenza.

Il Ruolo di Inclisiran

L'Agenzia Italiana del Farmaco ha da poco approvato inclisiran, una nuova molecola capace di ridurre drasticamente i livelli di colesterolo grazie ad una iniezione ogni sei mesi.

Tra i vari attori della regolazione di questo processo c’è la proteina PCSK9. Ad inizio anni duemila si è scoperto che quando per un difetto genetico è prodotta in scarsa quantità, i livelli di colesterolo sono bassi. In particolare questa proteina è implicata nel trasporto e nella distruzione dei recettori che catturano il colesterolo.

Un'altra strategia utilizzata per "spegnere" PCSK9 è l'utilizzo di molecole capaci di "silenziare" l'mRNA che porta le informazioni utili alla produzione la proteina. Questo genere di farmaci appartiene alla categoria dell'RNA interference.

Uno di essi è inclisiran, molecola sperimentata con successo tanto da avere l'approvazione di AIFA per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista.

Il vantaggio di questo approccio è innanzitutto relativo all'efficacia: negli studi che hanno condotto all'approvazione inclisiran si è dimostrato utile nel ridurre i livelli di colesterolo in maniera maggiore rispetto alle statine o ad altri medicinali indicati per l’abbassamento dei lipidi nel sangue.

In particolare, dopo un anno e tre mesi di assunzione, nei pazienti trattati con il nuovo farmaco il colesterolo LDL era sceso di oltre il 50% rispetto a quelli che avevano assunto il placebo.

Il secondo è relativo alla somministrazione: dopo la prima iniezione, i pazienti ricevono la dose successiva dopo tre mesi e poi ogni sei mesi.

Inclisiran in Italia è indicato, in aggiunta alla dieta, in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi con la dose massima tollerata di una statina, oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.

È importante notare, come dimostrato recentemente, che non è fondamentale il valore puntuale di colesterolo in un dato “momento x” della vita del paziente, ma i valori di colesterolo LDL nel corso di molti anni. Anche per questo i medici credono moltissimo in questo farmaco d’avanguardia, che va a modificare i meccanismi molecolari alla base della iperproduzione di colesterolo LDL.

Tabella comparativa farmaci

Farmaco	Principio Attivo	Modalità di Somministrazione	Frequenza di Somministrazione	Meccanismo d'Azione
Inclisiran (Leqvio®)	siRNA (small interfering RNA)	Iniezione sottocutanea	Inizialmente due dosi a 3 mesi di distanza, poi ogni 6 mesi	Riduce la sintesi della proteina PCSK9 nel fegato tramite RNA interference
Repatha	Evolocumab	Iniezione sottocutanea	140 mg ogni due settimane o 420 mg una volta al mese	Anticorpo monoclonale che inibisce PCSK9, aumentando la rimozione del colesterolo LDL dal sangue