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Le malattie cardiovascolari rappresentano oggi la prima causa di morte e disabilità in tutto il mondo. Per questo motivo, c’è la necessità di prevenire la malattia cardiovascolare quando si è giovani-adulti prima che sia troppo tardi, anche grazie ai farmaci che possono essere usati per abbassare i livelli del colesterolo “cattivo” presente nelle LDL (LDL-C).

I Farmaci più Utilizzati e le Nuove Frontiere

Per quanto riguarda il colesterolo, i farmaci più largamente utilizzati per il controllo dei livelli elevati sono le statine che possono determinare un abbassamento del LDL-C fino al 50-60%. In alcuni casi riduzioni di questa entità non sono sufficienti a ridurre il rischio cardiovascolare in modo importante e parallelamente dosaggi elevati di statine possono determinare dolori muscolari e più raramente tossicità epatica. Per questo motivo la ricerca farmacologica, negli ultimi anni, ha investito molto sull’identificazione di nuovi target farmacologici, portando allo sviluppo di numerosi farmaci ipocolesterolemizzanti che, grazie a meccanismi d’azione diversi da quello delle statine, possono essere utilizzati in terapie di combinazione.

Inibitori di PCSK9: Evolocumab e Alirocumab

PSCK9 è una proteina che favorisce la distruzione del recettore delle LDL-C. Quindi, più sono alti i livelli di PSCK9, più sono alti i livelli di colesterolo. Sono stati sviluppati e testati clinicamente due anticorpi monoclonali contro PCSK9 che si chiamano evolocumab e alirocumab e sono stati approvati per il trattamento dell’ipercolesterolemia.

Il trattamento con anticorpi anti-PCSK9 porta ad una riduzione sostanziale dei livelli plasmatici di colesterolo, che per entrambi gli anticorpi è di circa il 50-60%, e un’importante riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori (infarto, ad esempio).

Inclisiran: Inibizione della Sintesi di PCSK9

Una strategia ancora più innovativa consiste nell’inibire la sintesi di PCSK9. Il farmaco (inclisiran) consiste in un piccolo pezzetto di RNA a doppio filamento (siRNA) che degrada l’mRNA di PCSK9 e inibisce la sintesi della proteina nel fegato. Grazie alla sua struttura chimica, inclisiran persiste molto a lungo nell’organismo e consente il controllo dell’ipercolesterolemia con due somministrazioni all’anno.

Gli studi clinici hanno mostrato che inclisiran riduce del 50% circa i livelli plasmatici di LDL-C.

Evinacumab: Un'Alternativa per l'Ipercolesterolemia Familiare Omozigote

Un piccolo numero di pazienti che presentano ipercolesterolemia familiare in forma omozigote hanno elevati livelli di LDL-C sin dalla nascita e un rischio molto elevato di andare incontro ad eventi cardiovascolari anche fatali in giovane età. Nella maggior parte dei casi, questi pazienti hanno il recettore delle LDL che non funziona e, quindi, le statine o gli inibitori di PCSK9 hanno un effetto minimo. Per questi pazienti si stava valutando l’efficacia di altri farmaci biologici, come evinacumab, che agiscono su ANGPTL3 e riducono la colesterolemia.

Acido Bempedoico: Un'Alternativa alle Statine

Un’alternativa alle statine in chi soffre di disturbi muscolari. L’acido bempedoico, in grado di ridurre l’LDL, il “colesterolo cattivo”, con meno rischi per i pazienti con problemi cardiovascolari e soprattutto evitando i disturbi muscolari causati dalle statine, usate finora proprio contro il colesterolo.

Si assume per via orale, dunque sotto forma di compressa, una volta al giorno, e può essere prescritto sia dagli specialisti sia dai medici di medicina generale. Fa parte di una classe di medicinali di nuova generazione, considerati “intelligenti”. Trattandosi di un prodotto innovativo è ancora sotto la lente degli esperti e ora i risultati di uno studio americano ne confermano ulteriormente l’efficacia.

Come emerso in occasione del convegno dell’American Diabets Association, il medicinale ha permesso di ridurre del 23,2% il colesterolo LDL nei pazienti trattati con 180 mg al giorno assunti per via orale per sei mesi. Ma soprattutto ha portato a un calo del 39% dei rischi di infarto e, più in generale, di malattie cardiovascolari. A scendere sono stati anche i marker di infiammazione, pari al 22,7%, dunque quei parametri che indicano un problema di tipo infiammatorio.

L’acido bempedoico è indicato in alcuni casi di ipercolesterolemia primaria, dunque in persone che hanno alti livelli di colesterolo dovuti a predisposizione genetica e familiarità, e che abbiano avuto un problema cardiovascolare, come un infarto, nei quali le terapie in corso non diano risultati efficaci.

Come Agisce Inclisiran

L'Agenzia Italiana del Farmaco ha da poco approvato inclisiran, una nuova molecola capace di ridurre drasticamente i livelli di colesterolo grazie ad una iniezione ogni sei mesi. Molte strutture della cellula sono composte dai grassi come fosfolipidi, trigliceridi e colesterolo. In particolare quest'ultimo è importante per la sintesi della membrana cellulare, della bile e di alcuni ormoni.

A partire dagli anni '60 sempre più numerosi studi hanno mostrato che più sono elevati i suoi livelli è maggiore è il rischio di malattie cardiovascolari. In particolare il colesterolo LDL, quello comunemente chiamato “cattivo”, accumulandosi a livello delle arterie contribuisce notevolmente allo sviluppo di infarti e ictus. In realtà ad essere pericoloso non è il colesterolo in sé. Come tutti i grassi non è solubile nel sangue e per essere trasportato ha bisogno di associarsi a delle proteine. E' il legame con le LDL, una particolare classe, a renderlo nocivo.

In linea generale la quantità di colesterolo limite entro il quale si deve intervenire è in funzione al rischio cardiovascolare individuale. Se una persona presenta infatti un rischio molto basso ma ha i livelli di colesterolo alto non necessariamente dovrà iniziare subito con un trattamento farmacologico. In questi casi molte volte basta un aggiustamento della dieta e un po' di attività fisica. Farmaci che diventano invece indispensabili in caso di rischio elevato. Esistono però dei casi dove le statine non sono sufficienti, come nel caso delle persone affette da ipercolesterolemia famigliare. Ecco perché è necessario agire su altri meccanismi.

Tra i vari attori della regolazione di questo processo c’è la proteina PCSK9. Ad inizio anni duemila si è scoperto che quando per un difetto genetico è prodotta in scarsa quantità, i livelli di colesterolo sono bassi. In particolare questa proteina è implicata nel trasporto e nella distruzione dei recettori che catturano il colesterolo.

Un'altra strategia utilizzata per "spegnere" PCSK9 è l'utilizzo di molecole capaci di "silenziare" l'mRNA che porta le informazioni utili alla produzione la proteina. Questo genere di farmaci appartiene alla categoria dell'RNA interference. Uno di essi è inclisiran, molecola sperimentata con successo tanto da avere l'approvazione di AIFA per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista.

Vantaggi di Inclisiran

Il vantaggio di questo approccio è innanzitutto relativo all'efficacia: negli studi che hanno condotto all'approvazione inclisiran si è dimostrato utile nel ridurre i livelli di colesterolo in maniera maggiore rispetto alle statine o ad altri medicinali indicati per l’abbassamento dei lipidi nel sangue. In particolare, dopo un anno e tre mesi di assunzione, nei pazienti trattati con il nuovo farmaco il colesterolo LDL era sceso di oltre il 50% rispetto a quelli che avevano assunto il placebo.

Il secondo è relativo alla somministrazione: dopo la prima iniezione, i pazienti ricevono la dose successiva dopo tre mesi e poi ogni sei mesi. Inclisiran in Italia è indicato, in aggiunta alla dieta, in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi con la dose massima tollerata di una statina, oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.

Aderenza alla Terapia

Aumentare l’aderenza alla terapia contro il colesterolo con farmaci da assumere a intervalli sempre più lunghi, efficaci e sicuri. Dopo 3 mesi dalla prima dose del farmaco e a seguito di una seconda somministrazione di Inclisiran, è stata raggiunta una riduzione media del colesterolo del 51% permettendo di ottenere livelli di colesterolo di 50 mg/dl, al di sotto del target stabilito dalle linee guida correnti.

Ottimi risultati sono stati raggiunti nei soggetti ad alto rischio cardiovascolare che seguono una terapia combinata con statine o ezetimibe nei quali è stata osservata una riduzione di LDL al di sotto di 55 mg/dl, a 3 mesi, nel 71% dei casi e dell’83.2% a 9 mesi.

L’aderenza alla terapia ha raggiunto quasi il 100% spiegabile sostanzialmente con la rarità di effetti collaterali rispetto alle statine e una modalità di somministrazione meno impegnativa, con iniezioni sottocutanee semestrali anziché una pillola al giorno. Non esistono infatti livelli di colesterolo normali in quanto più è alto il livello di rischio individuale del paziente, tanto più basso deve essere il valore di colesterolo LDL. Inclisiran ha dimostrato però di ridurre efficacemente i livelli di LDL specialmente nei pazienti più a rischio, senza effetti collaterali significativi e con maggiore efficacia quando somministrato in combinazione alla terapia con statine.

Alirocumab: Nuova Somministrazione Mensile

È da oggi disponibile in Italia il nuovo alirocumab in somministrazione mensile (300 mg), anticorpo monoclonale anti-PCSK9 che riduce in maniera rapida e intensiva i livelli di colesterolo LDL nei pazienti a rischio cardiovascolare molto alto. Nel paziente a rischio cardiovascolare molto alto la prevenzione secondaria mira ad arrestare la progressione dell’aterosclerosi al fine di prevenire il primo evento acuto cardio-cerebro vascolare (infarto o ictus) o ulteriori eventi nel caso si tratti di pazienti con sindrome coronarica acuta. In questo scenario, alirocumab, attraverso una significativa e rapida riduzione del colesterolo LDL, ha dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari e la mortalità per tutte le cause.

Il nuovo alirocumab mensile unisce l’efficacia consolidata del farmaco ad un device che rappresenta una vera e propria innovazione per i pazienti. L’auto-iniettore consente al paziente la somministrazione a casa in assoluta autonomia in soli due step. Un sistema triplo di feedback - visivo, uditivo e tattile - permette al paziente di verificare che la somministrazione della terapia sia avvenuta correttamente.

Inclisiran: Meccanismo d'Azione e Rimborsabilità

L’AIFA ha dato il via libera alla rimborsabilità per inclisiran: farmaco a base di piccoli RNA (siRna). Si basa sul meccanismo di “RNA silencing” l’innovativo farmaco che ha l’obiettivo di ridurre i livelli di colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità, il cosiddetto “colesterolo cattivo”), principale causa dell’aterosclerosi: la patologia vascolare più diffusa al mondo, responsabile della maggioranza degli eventi coronarici e cerebrovascolari acuti.

Lo scorso 3 ottobre, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha dato il via libera alla rimborsabilità di inclisiran (noto anche con il nome commerciale Leqvio) per gli adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista. Cinquant’anni di studi clinici hanno evidenziato una correlazione diretta tra colesterolo LDL e malattie cardiovascolari.

Inclisiran rientra nella classe delle terapie su RNA, in particolar modo dei farmaci che agiscono con il meccanismo di "RNA silencing". Il principio attivo si basa su una piccola molecola di RNA (Small-Interfering RNA, siRNA) che agisce modulando negativamente l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA) responsabile della produzione di PCSK9: una proteina coinvolta nel metabolismo del colesterolo.

Come riportato dall’Agenzia europea per i medicinali, che ne ha autorizzato l’immissione in commercio a dicembre del 2020, Inclisiran deve essere usato in associazione a una dieta a basso contenuto di grassi e in associazione a una statina - o in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per l'LDL-C con la dose massima tollerata di una statina, in pazienti intolleranti o per i quali è controindicato l’uso delle statine.

Inclisiran viene somministrato con due iniezioni all'anno, per via sottocutanea. I risultati degli studi clinici del programma di ricerca ORION (ORION-9, ORION-10,ORION-11), che ha coinvolto oltre 3.600 pazienti trattati con la massima dose tollerata di statine, hanno dimostrato la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di inclisiran.

Efficacia di Inclisiran negli Studi Clinici

Negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), con equivalenti di rischio ASCVD e con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), inclisiran ha dimostrato una riduzione efficace e sostenuta del colesterolo LDL fino al 52% in più rispetto al placebo con due somministrazioni all’anno. Inoltre, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta con inclisiran è stata mantenuta per 17 mesi, con un profilo di sicurezza e tollerabilità simile al placebo.

Somministrazione e Dosaggio di Inclisiran

Entrando più nello specifico, inclisiran è un acido ribonucleico ipocolesterolemizzante, a doppio filamento, interferente breve (o siRNA dal'inglese small-interfering RNA) coniugato a un filamento senso con N-acetilgalattosammina triantennaria (GalNAc) allo scopo di favorirne la captazione da parte delle cellule epatiche. Una volta giunto negli epatociti, l'inclisiran è in grado di diminuire - mediante una marcata riduzione dei livelli di mRNA (RNA messaggero) necessari a produrla - la sintesi della PCSK9 di cui sopra.

Inclisiran è disponibile in forma di soluzione iniettabile in siringa preriempita. La somministrazione del farmaco deve essere fatta tramite iniezione sottocutanea nell'addome e sarà effettuata da un medico o comunque da un operatore sanitario. La dose raccomandata corrisponde a 284 mg di inclisiran da somministrare sotto pelle.

Tabella Riepilogativa Farmaci e Loro Effetti

Farmaco	Meccanismo d'Azione	Riduzione LDL-C	Somministrazione	Note
Statine	Inibiscono l'enzima HMG-CoA reduttasi	50-60%	Orale	Possono causare dolori muscolari e tossicità epatica
Evolocumab e Alirocumab	Anticorpi monoclonali contro PCSK9	50-60%	Iniezione	Riduzione del rischio di eventi cardiovascolari
Inclisiran	Inibisce la sintesi di PCSK9	Circa 50%	Iniezione (2 volte all'anno)	RNA interference
Acido Bempedoico	Inibisce la sintesi del colesterolo a livello dell’ATP citrato-liasi (ACLY)	23,2%	Orale	Meno rischi di disturbi muscolari
Evinacumab	Agisce su ANGPTL3	N/A	N/A	Per ipercolesterolemia familiare omozigote

La maggior parte dei pazienti con alti livelli di colesterolo beneficia del trattamento con le statine. D’altra parte, i pazienti che non rispondono alle statine o che sono intolleranti a questo trattamento possono trarre beneficio da questi nuovi farmaci. Dunque, la disponibilità di farmaci con meccanismo d’azione diverso permette di scegliere per ogni paziente una terapia personalizzata anche in base alle sue caratteristiche genetiche, consentendogli di vivere più a lungo in buona salute.