Troponina Ultrasensibile: Scopri le Linee Guida Essenziali per una Corretta Interpretazione

L’impiego della troponina rappresenta un pilastro fondamentale della diagnosi di infarto miocardico acuto (IMA), nonostante l’introduzione dei test ad elevata sensibilità abbia suscitato molte preoccupazioni in relazione al possibile aumento dei test “falsi positivi”.

Prelievi Seriati e Delta-Tn

Uno degli aspetti più rilevanti dell’impiego nella pratica clinica, sottolineato ancora recentemente, riguarda l’esecuzione di prelievi seriati per individuare un eventuale andamento crescente/decrescente delle concentrazioni plasmatiche della troponina. Infatti, una differenza significativa tra il valore iniziale e quello successivo (delta-Tn) è maggiormente indicativa di un danno miocardico acuto mentre valori stabilmente elevati sono più verosimilmente correlati a un danno cronico (per esempio cardiopatia ischemica cronica, scompenso cardiaco cronico, ipertrofia ventricolare sinistra, patologie infiltrative del miocardio, insufficienza renale in fase avanzata).

Come si può intuire, due aspetti fondamenti condizionano l’impiego del delta-Tn: l’intervallo di tempo che decorre tra i due dosaggi e l’entità che può essere considerata “significativa”. Nel primo caso, relativamente alle troponine ad alta sensibilità (hsTn), vi è ormai un ampio accordo in letteratura che tre ore sono generalmente sufficienti. Diversamente, per quanto riguarda i valori minimi di delta-Tn che possono essere considerati significativi, non vi è un accordo altrettanto condiviso e nè indicazioni univoche. A questo riguardo è stato recentemente pubblicato uno studio che si propone di fornire ulteriori dati a riguardo.

Lo Studio

Il lavoro di cui andremo a parlare ha un disegno osservazionale e ha arruolato prospetticamente circa 1929 pazienti giunti in 14 Dipartimenti di Emergenza negli Stati Uniti lamentando dolore toracico o sintomi equivalenti suggestivi di sindrome coronarica acuta. In questa popolazione, la prevalenza di IMA è risultata pari al 13%. Il sistema impiegato per dosare la troponina I è l’Access AccuTnI+3TM Beckman Coulter, ad alta sensibilità.

La diagnosi finale è stata aggiudicata da un panel di 4 cardiologi sulla base dei criteri della 2° Definizione Universale di IMA; il panel non era a conoscenza dei valori di hsTn del sistema in studio ma basavano la loro decisione sull’insieme dei dati clinici comprendenti i risultati di un tipo diverso di troponina, non ad alta sensibilità.

Prima di addentrarci nei risultati, una precisazione: in letteratura sono stati impiegati due diverse definizioni di delta-Tn: il delta-Tn assoluto, che corrisponde semplicemente alla differenza tra il valore successivo e il valore iniziale di Tn, e il delta-Tn percentuale, calcolabile con la seguente formula:

delta-Tn relativo (percentuale) = ((2° valore hsTn - 1° valore hsTn) / 1° valore hsTn) x 100

Risultati dello Studio

I risultati dello studio sono raccolti nella tabella seguente:

Tabella 1. Riassunto dei risultati di Storrow e colleghi (6). Sono riportati i valori di soglia con i migliori valori di sensibilità. I cut-off sono stratificati in base al valore iniziale di hsTnI (0,03 ng/ml era considerato il limite superiore normale nello studio).
Valore Iniziale hsTnI	Delta-hsTnI	Sensibilità
Normale (<0,03 ng/ml)	0,01 ng/ml	Elevata
Aumentato (≥0,03 ng/ml)	0,01 ng/ml	Bassa (alta rischio di falsi positivi)
Aumentato (≥0,03 ng/ml) e delta-hsTnI a 3-6 ore ≥ 0,01 ng/ml	-	Incidenza di IMA pari al 66%

Innanzitutto, anche questo lavoro conferma nel complesso che le soglie di delta-hsTnI assolute sono più accurate di quelle percentuali, come già riportato da altri lavori presenti in letteratura. Per valori iniziali di hsTnI normali, il delta-hsTnI da prendere in considerazione dovrebbe essere pari a 0,01 ng/ml; anche nel caso di valori aumentati, il cut-off ottimale è 0,01 ng/ml, sebbene gravato da una specificità molto bassa (e dunque con alto rischio di falsi positivi).

Per quanto riguarda i valori percentuali, l’accuratezza diagnostica, almeno per i valori superiori al limite di normalità, è assolutamente insoddisfacente. Altri lavori hanno riscontrato risultati analoghi: per quanto riguarda l’hsTnI, Reichlin e collaboratori riportavano una sensibilità del 93% e una specificità del 91% per un valore soglia di 0,020 mcg/l (intervallo di 2 ore, test Siemens Centaur ADVIA). Mueller e colleghi, basandosi sull’impiego dell’hsTnT, riportavano una sensibilità del 89,7% e una Specificità del 74,8% per un valore soglia di 9,2 ng/l.

Anche nei pazienti più a rischio, ovvero con valori elevati di TnI (≥ 0,03 ng/ml) e delta-hsTnI a 3-6 ore ≥ 0,01 ng/ml, l’incidenza di IMA è pari al 66%, a conferma dei timori riguardanti la scarsa specificità dell’esame. In questa prospettiva, una corretta stratificazione del rischio operata per mezzo dell’anamnesi, dell’esame obiettivo e dell’ECG probabilmente sarà sempre più importante.

A questo riguardo, bisogna segnalare gli Autori non riportano la distribuzione dei casi di IMA dovuti a occlusione coronarica e quelli di necrosi miocardica dovuta ad altre cause, limitando un po’ l’utilità delle conclusioni.

Troponine: Cosa Sono?

A.O. Enzimi di natura proteica presenti nel tessuto muscolare striato scheletrico e in quello liscio cardiaco, le troponine sono un gruppo di proteine coinvolte nella regolazione della contrazione muscolare che permette il movimento. Esse controllano l'interazione calcio mediata di actina e miosina (miofibrille muscolari). Le troponine sono classificate in tre subunità molecolari: TnC (Troponina C), TnT (Troponina T) e TnI (Troponina I). La troponina C si lega agli ioni calcio. La troponina T si lega alla tropomiosina. Mentre la troponina TnC è espressa sia dal muscolo cardiaco che da quello scheletrico, la TnI e la TnT sono troponine cardiache specifiche del cuore. Le evidenze scientifiche dimostrano che, a prescindere dalla patologia principale di cui soffrono, i pazienti con valori elevati di troponina sono maggiormente a rischio di eventi cardiaci maggiori ed altri possibili esiti sia nel breve che nel lungo termine. L'analisi della concentrazione plasmatica di questi enzimi cardiaci specifici consente di valutare pertanto lo stato di salute del cuore.

Nella cellula muscolare (cardiomiocita) le troponine si trovano prevalentemente in forma legata, il cosiddetto complesso troponinico. Esse vengono rilasciate nel sangue da parte del tessuto miocardico soltanto in seguito a determinati eventi o insulti che causano un danno cardiaco o un'importante sofferenza del cuore. Raggiunto il picco dopo 4-24 ore, rimangono elevate per 1-3 settimane. La Troponina T ha una concentrazione plasmatica normale di 0,2 mg/l. Il valore normale di riferimento per la Troponina I è di 0,1 mg/l. Valori di troponina inferiore al range cut-off del laboratorio di analisi sono considerati fisiologici. Poiché le due troponine sono markers molto sensibili, il loro rialzo è suscettibile anche a sforzi fisici intensi soprattutto in soggetti molto muscolosi. L'esame si esegue prelevando un campione di 5 ml di sangue in una provetta contenente gel polimerico con silice micronizzata. A cura di Antonella Potenza

Linee Guida AHA 2014

Carlton E, Greenslade J, Cullen L, et al.Evaluation of High-Sensitivity Cardiac Troponin I Levels in Patients With Suspected Acute Coronary Syndrome. JAMA Cardiol. Published online June 1, 2016. Le Linee Guida AHA 2014 raccomandano misurazioni seriate dei valori di TNI alla presentazione, a 3 e a 6 ore dall’insorgenza dei sintomi nei pazienti che accedono in Pronto Soccorso per dolore toracico.

Bassi livelli di concentrazione plasmatica di TNI ad alta sensibilità (hs-cTN) alla presentazione nei pazienti con dolore toracico sospetto per angina hanno un valore predittivo negativo per l’identificazione di infarto miocardico acuto.

L’obiettivo dello studio è valutare il valore diagnostico di basse concentrazione di hs-cTN nei pazienti con dolore toracico sospetto per angina in assenza di alterazioni ECG di significato ischemico. Sono stati analizzati i dati di 3155 pazienti, 1771 (56.1%) uomini, con età media di 57.4 ±13.3 anni con dolore toracico sospetto per angina ed ECG negativo per alterazioni di significato ischemico arruolati in 5 studi di coorte prospettici internazionali. L’outcome principale è l’infarto miocardico fatale o non fatale entro 30 giorni dall’accesso in ospedale.

Utilizzando un cut-off di 1.2 ng/L, l’infarto miocardico è stato escluso con una sensibilità del 99% e con valore predittivo negativo del 99.5% alla singola misurazione effettuata alla presentazione. Il valore diagnostico di questo cut-off rimane tale anche dopo stratificazione per età, sesso, fattori di rischio cardiovascolare e coronaropatia.

Indicazioni sull’impiego della delta-Tn nella pratica clinica

Stando alla Definizione Universale del 2012, in presenza di un contesto clinico indicativo di ischemia cardiaca e di andamento crescente/decrescente delle concentrazioni, un solo valore positivo (superiore al 99° percentile della popolazione normale) è sufficiente per fare diagnosi di IMA (1).
Basarsi unicamente sul delta-hsTn può condurre all’errata classificazione di pazienti con IMA, spesso con presentazione tardiva, che trovandosi in prossimità del “picco” di rilascio plasmatico del marcatore, presentano variazioni solo modeste della sua concentrazione. Per questo, l’andamento “crescente/decrescente” non è ritenuto essenziale se il paziente si presenta oltre le 24 ore dall’inizio dei disturbi (1).
Come dicevamo, l’intervallo di tempo più frequentemente consigliato tra i due prelievi è 3 ore; nel caso di situazioni incerte (paziente con quadro clinico ad alto rischio ma dosaggi negativi), è utile ripetere il prelievo a 6 ore.
Probabilmente le variazioni assolute della concentrazione sono più utili di quelle percentuali (come riportato anche da 7, Mueller 2012, Cullen 2013). Al momento comunque, le linee guida che si azzardano a fornire indicazioni pratiche impiegano però valori percentuali:
- Working Group on Acute Cardiac Care dell’ESC: delta-hsTn > 20% se valori iniziali di hsTnI > 99° percentile, oppure delta-hsTn > 50% della concentrazione che rappresenta la soglia di normalità se hsTnI iniziale < 99° percentile (5). La soglia del 20% però, secondo lo studio che abbiamo visto, ha un sensibilità solo del 59,3%
- Gruppo di lavoro italiano: delta-hsTn > 50% a 3-6 ore (4). In questo caso la sensibilità sarebbe ancora più bassa, pari al 37,9%. Entrambe le proposte espongono dunque al rischio di perdere un numero significativo di casi di IMA.
L’impiego del ΔhsTn può essere utile per distinguere pazienti con danno miocardico cronico da quelli con danno acuto ma non chiarisce, tra quest’ultimi, quale ne possa essere la causa. Valutando questi pazienti, dobbiamo comunque tener conto di altre possibili cause di danno miocardico acuto quali la miocardite, la sepsi, l’embolia polmonare, l’ipertensione arteriosa grave, etc (1).
Per interpretare correttamente i risultati, è fondamentale conoscere quale test viene impiegato nel Vostro Ospedale, informandovi presso i Laboratori Analisi. Per ulteriori informazioni sulle caratteristiche analitiche, vi segnaliamo questo documento dell’International Federation of Clinical Chemistry.