Troponina: Scopri il Ruolo Chiave nella Contrazione Muscolare e la Sua Importanza Clinica

Le troponine sono enzimi di natura proteica presenti nel tessuto muscolare striato scheletrico e in quello liscio cardiaco. Esse sono un gruppo di proteine coinvolte nella regolazione della contrazione muscolare che permette il movimento. Esse controllano l'interazione calcio mediata di actina e miosina (miofibrille muscolari).

Struttura e Subunità della Troponina

Le troponine sono classificate in tre subunità molecolari:

TnC (Troponina C): Si lega agli ioni calcio.
TnT (Troponina T): Si lega alla tropomiosina.
TnI (Troponina I): È una proteina inibitrice che si lega all'actina e impedisce l'interazione tra actina e miosina, in assenza di calcio.

Mentre la troponina TnC è espressa sia dal muscolo cardiaco che da quello scheletrico, la TnI e la TnT sono troponine cardiache specifiche del cuore. Le troponine cardiache sono isoforme specifiche del cuore e, normalmente, sono presenti nel sangue in quantità molto piccole. Le troponine cardiache sono particolari isoforme presenti esclusivamente nei miociti cardiaci.

Meccanismo di Contrazione Muscolare

Ogni fibra è delimitata da una membrana plasmatica detta sarcolemma, che circonda il sarcoplasma. La fibra muscolare è un sincizio contenente numerosi nuclei, anche diverse centinaia. Le miofibrille, circondate dall’esteso REL, detto reticolo sarcoplasmatico, sono la sede del fenomeno contrattile. La struttura contrattile molecolare della fibra muscolare è il Sarcomero, la cui struttura è formata da bande alternate di zone chiare e scure che determinano la posizione topografica di actina e miosina. Le linee Z delimitano i confini del sarcomero. A livello di queste linee avviene l’ancoraggio dei filamenti sottili di actina. La linea M, a metà del sarcomero, funge da ancoraggio per i miofilamenti spessi di Miosina.

La banda A è lunga quanto la miosina, e rappresenta la zona scura dove actina e miosina si sovrappongono. La zona H, oltre a contenere la banda A, contiene anche la banda H, che si trova al centro di quest’ultima e che contiene solo miosina senza la sovrapposizione di actina, rappresentando quindi, la zona chiara.

I filamenti di miosina e di actina, sia durante la contrazione che durante la distensione, non subiscono mutamenti di lunghezza ma uno scorrimento di filamenti sottili si quelli spessi. Ogni filamento sottile è formato da due filamenti di actina ad elica, ai quali sono associati tropomiosina e troponina. La tropomiosina è una proteina lineare che, nel muscolo a riposo, impedisce fisicamente il contatto tra actina e testa della miosina. La troponina è costituita da 3 subunità: una I (inibitrice della tropomiosina), una C (che lega calcio) e una T (che lega tropomiosina). La subunità I si lega all’actina, mentre quella T alla tropomiosina. Ogni subunità C può legare 4 ioni calcio.

Fasi della Contrazione

Lo stimolo alla contrazione, propagato attraverso le fibre nervose, giunge al bottone sinaptico (terminazione assonica, detto bottone perché è leggermente rigonfiata) dove determina il rilascio del neurotrasmettitore (acetilcolina).
L’acetilcolina funge da ligando per alcuni canali del sodio ligando dipendenti; causandone l’apertura, determina una depolarizzazione della membrana plasmatica della fibra.
Questa prima depolarizzazione causa l’apertura di canali per il sodio voltaggio dipendenti innescando il potenziale d’azione.
Diffonde quindi il calcio in tutta la cellula, si lega alla troponina e questo determina un cambiamento conformazionale che fa scivolare la subunità T, legata a sua volta alla tropomiosina.
In condizioni di riposo, la testa della miosina, dove è presente una molecola di ATP, è staccata dall’actina.
Quando arriva il segnale di contrazione (ioni calcio) la testa della miosina acquisisce la capacità di idrolizzare ATP.
Inizialmente, quando la testa della miosina non è attaccata all’actina forma con questa un angolo di 45°.
Quando viene idrolizzato ATP, forma rispetto all’actina un angolo di 90°.
Completato questo processo, la testa della miosina, a 45°, rimane attaccata all’actina, in un complesso detto di rigor.

Il meccanismo della contrazione muscolare si basa sullo scorrimento delle fibre di actina sulla miosina, determinando macroscopicamente l’accorciamento del muscolo, e quindi il movimento. Ci sarà una variazione delle dimensioni di alcune bande. Le bande H e I diventano più piccole, mentre la banda A rimane invariata e le linee Z nel complesso si avvicinano. Tutto questo si basa su un modello fisiologico basato sullo “scorrimento dei miofilamenti” (quindi l’accorciamento non è dovuto alla loro modificazione strutturale).

Quando arriva lo stimolo alla testa della miosina il gruppo P (fosfato) si libera dalla miosina, si genera energia e si crea il “colpo di forza”, cioè la remata. Questo colpo di forza è quindi l’evento in cui la testa della miosina si sposta verso l’interno del sarcomero.

Troponina come Marker di Danno Cardiaco

Nella cellula muscolare (cardiomiocita) le troponine si trovano prevalentemente in forma legata, il cosiddetto complesso troponinico. Esse vengono rilasciate nel sangue da parte del tessuto miocardico soltanto in seguito a determinati eventi o insulti che causano un danno cardiaco o un'importante sofferenza del cuore.

Le evidenze scientifiche dimostrano che, a prescindere dalla patologia principale di cui soffrono, i pazienti con valori elevati di troponina sono maggiormente a rischio di eventi cardiaci maggiori ed altri possibili esiti sia nel breve che nel lungo termine. L'analisi della concentrazione plasmatica di questi enzimi cardiaci specifici consente di valutare pertanto lo stato di salute del cuore. La misura della troponina consente di capire se il paziente ha avuto un infarto o un altro danno cardiaco. Questo valore si rileva attraverso un semplice esame del sangue e viene considerato uno dei più importanti riferimenti diagnostici per valutare lo stato di salute del cuore.

Quando il paziente ha subìto un infarto, le concentrazioni di TnI e TnT (troponine cardio-specifiche) aumentano entro 3-4 ore dal danno e possono rimanere alte per 10-14 giorni. Il test della troponina permette, inoltre, di valutare un eventuale peggioramento dell'angina pectoris (sindrome clinica dovuta a episodi di ischemia miocardica transitoria e caratterizzata da dolore toracico accessuale).

Di fronte a un dolore cardiaco di causa ignota, il dosaggio della troponina cardiaca nel siero (troponina T o I a seconda dei laboratori), aiuta quindi a stabilire la presenza o l'assenza di un danno cardiaco. Il riscontro di un basso livello di troponine cardiache indica l'improbabile infarto e/o danno al cuore.

Valori Normali e Interpretazione

Il valore plasmatico di troponina cardiaca nei soggetti normali è pressoché uguale a zero. In caso di infarto miocardico, la Troponina T (una delle tre subunità che compongono la troponina) inizia ad aumentare nel siero dopo poche ore, raggiunge valori massimi verso la diciottesima ora dall'insorgenza del dolore e rimane elevata fino a circa 14 giorni.

L'esame si esegue prelevando un campione di 5 ml di sangue in una provetta contenente gel polimerico con silice micronizzata. Generalmente, non è richiesta alcuna preparazione da parte del paziente.

Troponina	Valore Normale
Troponina T	0,2 mg/l
Troponina I	0,1 mg/l
cTnI (valori normali tipici)	inferiori a 0.04 ng/mL

Valori di troponina inferiore al range cut-off del laboratorio di analisi sono considerati fisiologici. Poiché le due troponine sono markers molto sensibili, il loro rialzo è suscettibile anche a sforzi fisici intensi soprattutto in soggetti molto muscolosi.

Se le concentrazioni del parametro sono significativamente elevate e l'incremento si riscontra in una serie di test fatti in ore diverse, allora è probabile che il paziente abbia avuto un infarto o altri danni cardiaci.

Cause di Aumento della Troponina

Oltre all'infarto miocardico, altre condizioni possono causare un aumento dei livelli di troponina, tra cui:

Tachicardia severa
Interventi di cardiochirurgia
Traumi

Va detto comunque che molte di queste condizioni hanno ripercussioni importanti anche a livello cardiaco, il che giustifica il rialzo di markers così sensibili e specifici. Anche uno sforzo fisico particolarmente intenso, come quello a cui si sottopongono i maratoneti o i triatleti, può accompagnarsi a un rialzo significativo delle troponine cardiache nel siero.

Inibitori della Troponina T-C

Gli inibitori della troponina T-C appartengono a una distinta classe di composti chimici che hanno suscitato grande attenzione per il loro ruolo intricato nella modulazione della contrazione del muscolo cardiaco. Questi inibitori esercitano la loro influenza sul complesso della troponina, un componente critico del meccanismo contrattile delle cellule muscolari cardiache. I comuni inibitori della Troponina T-C includono, ma non solo, l'Omecamtiv Mecarbil CAS 873697-71-3.

Gli inibitori della troponina T-C hanno come bersaglio specifico l'interfaccia tra la troponina T e la troponina C, due subunità del complesso della troponina. La troponina T svolge un ruolo fondamentale nell'ancorare il complesso della troponina alla tropomiosina, mentre la troponina C si lega agli ioni calcio e facilita l'inizio della contrazione muscolare.

Gli inibitori della troponina T-C si caratterizzano per la loro capacità di interrompere l'interazione tra queste due subunità, determinando alterazioni nella sensibilità al calcio e nella regolazione della contrazione muscolare.

Meccanismo d'Azione degli Inibitori

Il meccanismo d'azione degli inibitori della troponina T-C prevede la loro interazione con siti di legame specifici sulla troponina T e sulla troponina C, che interrompono i cambiamenti conformazionali necessari per la corretta attivazione mediata dal calcio della macchina contrattile. Inibendo l'interazione troponina T-troponina C, questi inibitori impongono un'influenza inibitoria sul rilascio di ioni calcio dal reticolo sarcoplasmatico, interferendo così con la normale sequenza di eventi che portano alla contrazione muscolare.

Di conseguenza, il delicato equilibrio tra le interazioni tra miosina e actina, necessario per la contrazione muscolare, viene perturbato e la generazione di forza da parte delle cellule muscolari cardiache risulta attenuata. La diversità strutturale all'interno della classe degli inibitori della troponina T-C è evidente attraverso le variazioni dei loro backbones chimici, che influenzano le loro affinità di legame e le loro modalità d'azione.