Scopri Tutto sul Tratto Talassemico: Valori Emocromo e Interpretazioni Essenziali

La talassemia definisce un gruppo eterogeneo di anemie ereditarie, causate da un’alterazione dei geni che regolano la produzione dell’emoglobina. In Italia, si stima che i pazienti talassemici siano circa 7 mila e circa 3 milioni i portatori sani, con concentrazione massima in alcune regioni del Centro-Sud: la regione più colpita è la Sicilia, secondo l’Osservatorio Malattie Rare si contano 2.500 pazienti.

Classificazione delle Talassemie

Le talassemie sono classificate in base al tipo di catena alterata.

Alfa talassemia: causata da alterazioni di uno o più dei 4 geni che contengono le informazioni necessarie per sintetizzare la catena alfa dell'emoglobina. Sono comunque numerose anche le mutazioni che possono alterare la funzione dei 4 geni che dirigono la sintesi delle catene alfa dell'emoglobina.
Beta talassemia: causata da alterazioni (mutazioni) del gene che contiene le informazioni necessarie per sintetizzare la catena beta dell'emoglobina. La beta talassemia è la forma di gran lunga più diffusa nel nostro Paese e lungo tutta la costa del Mar Mediterraneo.

Rischio di Trasmissione Genetica

Quando entrambi i genitori hanno il trait talassemico, rischiano a ogni gravidanza, con un 25% di probabilità, di avere un figlio con talassemia major.

Manifestazioni Cliniche

Alfa talassemia intermedia: si manifesta con i sintomi di un'anemia microcitica di grado moderato-grave con modesto ittero, ingrossamento del fegato e della milza ed alterazioni scheletriche di grado moderato con deformità delle ossa del cranio e sporgenza dell'osso zigomatico.
Idrope fetale con emoglobina di Bart: Quasi tutti i feti affetti muoiono in utero o nelle prime ore di vita a meno che non vengano trattati immediatamente in terapia intensiva e trasfusi.
Trait talassemico o talassemia minor: Di regola non causa sintomi. Più raramente si manifestano alterazioni scheletriche dovute ad un'iperplasia del midollo osseo che comportano deformità a livello delle ossa del cranio e sporgenza dell'osso zigomatico.

Diagnosi

La diagnosi di sospetto è possibile con un esame emocromocitometrico e con l’elettroforesi dell’emoglobina.

Portatore silente della alfa talassemia: La diagnosi avviene di solito nei genitori di un bambino affetto da una forma più grave di alfa talassemia: anche i valori dell'esame emocromocitometrico sono di solito nei limiti della norma.
Alfa talassemia intermedia: Il sospetto diagnostico viene dai sintomi e dalla dimostrazione di anemia microcitica moderato-grave; una prima conferma può venire dalla dimostrazione nel sangue della emoglobina H.
Nei neonati con idrope fetale con emoglobina di Bart: La diagnosi può venire dalla dimostrazione elettroforetica o con altre tecniche cromatografiche più sofisticate della emoglobina Bart.

Trattamento

Il trattamento dipende dal tipo e dalla gravità.

Un’altra prospettiva terapeutica, anche se non risolutiva, è l’utilizzo di un farmaco, il Luspatercept, il capostipite della classe degli agenti di maturazione eritroide. In alcuni soggetti affetti da anemia trasfusione dipendente, tra cui anche i pazienti talassemici, si è osservato grazie alla sua azione di aumentare la produzione di globuli rossi, una riduzione della frequenza trasfusionale aumentandone gli intervalli.

La terapia genica della beta talassemia a base di LentiGlobin che rappresenta la nuova frontiera terapeutica. Il LentiGlobin è un virus (lentivirus) manipolato in laboratorio in modo da trasportare il gene della catena beta della emoglobina nei precursori dei globuli rossi prelevati dal paziente.

Interpretazione dei Valori di Hb A2

Questo «caso clinico» si focalizza sull’interpretazione appropriata dei valori dell’Hb A2 (α2 δ2) quando questi risultano inferiori alla norma, soprattutto in relazione alla possibile presenza di difetti globinici. Le raccomandazioni per la diagnostica di primo livello delle emoglobinopatie, indicano l’intervallo di normalità dell’Hb A2 compreso tra 2,5 e 3,2%. La presenza di un valore ridotto di Hb A2 può rappresentare un utile indicatore per segnalare la presenza di difetti globinici e non solo, per cui in molti casi richiede ulteriori indagini biochimiche o molecolari.

È importante inoltre ricordare che la corretta interpretazione della misura dell’Hb A2 e del suo possibile significato clinico non può mai prescindere dalla conoscenza di altri parametri analitici fondamentali forniti dall’emocromo e dall’assetto marziale, come indicato dalle suddette raccomandazioni.

Possibili Cause di Valori Ridotti di Hb A2

I quadri di seguito riportati rappresentano le circostanze più frequentemente associate a valori ridotti di HbA2 in soggetti adulti non trasfusi.

Hb A2 e carenza di ferro: La sideropenia è una condizione dovuta a diverse cause ed è molto diffusa nella popolazione; essa può essere associata ad anemia (anemia sideropenica) quando la carenza di ferro è particolarmente marcata e si prolunga nel tempo. Una lieve carenza di ferro modifica poco l’MCV e l’Hb A2, ma quando subentra l’anemia i valori di questi parametri possono diminuire in modo significativo, in particolare l’Hb A2 può arrivare anche al di sotto del 2%. L’anemia sideropenica riduce anche i valori di Hb A2 in presenza di difetti talassemici; nel caso di β0 talassemia, però ciò non avviene in modo significativamente marcato e tale da compromettere la diagnosi del portatore classico. L’anemia sideropenica potrebbe tuttavia condizionare negativamente l’interpretazione del valore dell’Hb A2 quando sono presenti difetti β+ o β++. Pertanto le linee guida prevedono in ogni caso la ripetizione degli esami dopo correzione del bilancio marziale.
Hb A2 ed α talassemia: Non vi è un parametro eritrocitario o emoglobinico che può definire un tratto a-talassemico, così come accade invece per le forme classiche della β-talassemia. L’Hb A2 nel portatore di α talassemia si presenta variabilmente e lievemente ridotta, mentre l’MCV risulta diminuito in modo più significativo solo nelle forme con due geni a non funzionanti [α0 talassemia (--/αα) o nell’a+ omozigote -α/-α)]. Si può osservare pertanto che l’Hb A2, nel portatore di a talassemia si presenta con valori che di solito rientrano tra quelli più bassi dell’intervallo di normalità. Quando però queste forme di a talassemia si associano alla carenza di ferro, lo scostamento dalla norma dei valori dell’Hb A2 e dell’MCV diventa significativo. Ma, in caso di emoglobinosi H, e cioè quando tre dei quattro geni a non funzionano (--/-α) i valori dell’Hb A2 sono di solito inferiori a 1,5%, come ampiamente documentato nel «caso 3» di questo portale.
Hb A2 e presenza di varianti delle catene δ o di δ-talassemie: Quando uno dei due geni δ non consente la sintesi di catene utili alla formazione di Hb A2 (delta talassemia) o le produce mutate (varianti delta, α2 δ2X), si avrà un valore di Hb A2 ridotto fino al 50%, rispetto alla norma. Le varianti delta possono essere quantificate dai sistemi separativi utilizzati, oppure potrebbero essere non quantificabili perché co-migranti con Hb A o altre varianti eventualmente presenti. Talvolta l’Hb A2 potrebbe essere invece sintetizzata in misura tanto ridotta da risultare in quantità inferiore alla sensibilità della strumentazione utilizzata. Nel caso di δ talassemia, si osserva sempre e solo una riduzione dell’Hb A2 pari a circa il 50% rispetto al valore di riferimento normale. Nei rari casi in cui i geni δ presentano difetti in omozigosi (δ-talassemia omozigote), l’Hb A2 risulterà assente.
Hb A2 e varianti delle catene α: Altra circostanza nella quale possiamo riscontrare un valore sensibilmente ridotto dell’Hb A2 è la presenza di una variante delle catene α globiniche. Ciò è dovuto al fatto che anche le catene α contribuiscono a formare l’Hb A2 e quindi il tetramero globinico risentirà della presenza di tale mutazione (α2Xδ2). Vi sono circostanze in cui non è possibile osservare l’Hb A2 mutata (A2-X ); cio’ può accadere quando la variante α co-migra con l’Hb A o quando la variante è particolarmente instabile. Di converso occorre sottolineare che una eventuale contemporanea presenza di α talassemia, così come contribuisce ad incrementare la quantità relativa della variante α, incrementerà anche il valore relativo di Hb A2-X riducendo quello dell’Hb A2 normale.

Terapia Ferrochelante

La terapia ferrochelante, indipendentemente dal tipo di farmaco utilizzato, va assunta continuativamente e costantemente, ogni giorno, con regolarità, attenendosi alle indicazioni mediche.

il deferasirox, disponibile in compresse, si assume per bocca una volta al giorno, generalmente al mattino. È raccomandata una abbondante idratazione giornaliera.
il deferiprone,disponibile in compresse e sciroppo, viene assunto per bocca 3 volte al giorno. E’ previsto il monitoraggio dell’emocromo nel primo anno di assunzione del farmaco per il possibile calo dei globuli bianchi che talvolta si può riscontrare.
la deferoxamina, somministrata in infusione sottocutanea continua per 10-12 ore, di notte, attraverso una pompa infusiva ed un deflussore che terminano conun ago sottocutaneo da applicarsi mediante apposito cerotto su addome, braccia, cosce variando costantemente il sito di infusione. Raramente, per ottenere una rimozione ottimale del ferro (ad esempio in preparazione al trapianto di midollo osseo), può rendersi necessaria una infusione continuativa del farmaco per 24 ore ed in tal caso è necessario posizionare un catetere venoso centrale (cioè un accesso venoso fisso con un tubicino che aggetta all’esterno del corpo).

Monitoraggio del Sovraccarico di Ferro

Ferritina: proteina di deposito del ferro, il suo aumento persistente indica livelli patologici di ferro dell’organismo. Aumenta però anche in corso di infiammazione o di infezione e pertanto è un indice non preciso del sovraccarico.
Risonanza magnetica epatica e cardiaca: tecnica che offre una determinazione precisa dei depositi di ferro nell’organismo. È necessario monitorarla annualmente in chi riceve trasfusioni croniche continuative.
SQUID o biosuscettometria: metodica non invasiva che fornisce una stima realistica del quantitativo di ferro nel fegato. Questo macchinario è disponibile solo presso il centro di Torino.
Biopsia epatica: tecnica che offre la valutazione più precisa, reale ed accurata del sovraccarico di ferro.

Nuove Molecole in Sperimentazione

Nel novembre 2021 è stato approvato da AIFA (Associazione Italiana Farmaci) un nuovo farmaco per il trattamento della talassemia trasfusione dipendente: il luspatercept si è dimostrato capace di migliorare l’eritropoiesi inefficace, riducendo, in una percentuale significativa di pazienti, la richiesta trasfusionale. Tale farmaco è al momento disponibile nell’adulto (sopra i 18 anni), ma è in sperimentazione anche in età pediatrica con risultati altrettanto promettenti.

Trapianto di Midollo Osseo

Il trapianto di midollo osseo permette di curare la talassemia trasfusione dipendente. Il trapianto è possibile in presenza di un donatore familiare HLA identico (cioè con lo stesso codice genetico: ogni fratello ha il 25% di possibilità di essere HLA identico) oppure di un donatore da banca compatibile (cioè con una alta compatibilità del sistema HLA). Per definizione il genitore dona al proprio figlio metà del proprio corredo genetico e pertanto la compatibilità HLA è del 50%.

Il rigetto: dovuto al ricevente che rifiuta le cellule del donatore. Piu’ spesso si tratta di rigetto secondario, cioè che avviene dopo l’attecchimento del midollo osseo. Nelle settimane/mesi seguenti, lentamente, la quota di midollo appartenente al donatore (chimerismo) cala progressivamente.
La malattia trapianto verso l’ospite o graft o GVHD (cioè graft-versus-hostdisease): sono le cellule del donatore che non riconoscono il corpo del ricevente e lo attaccano. È un processo immune che può coinvolgere i diversi organi del corpo e che può durare mesi.

Terapia Genica

La terapia genica è la nuova frontiera verso la cura definitiva della talassemia trasfusione dipendente. Questo approccio terapeutico consiste nell’inserire il gene correttamente funzionante nelle cellule midollari dei pazienti talassemici. Si tratta di un trapianto autologo di cellule staminali con rischi e complicanze inferiori rispetto al trapianto di midollo (assente rischio di rigetto e di malattia trapianto verso l’ospite, inferiori i rischi infettivi).

Talassemia Non Trasfusione Dipendente o Talassemia Intermedia

La Talassemia Non Trasfusione Dipendente o Talassemia Intermedia, è un’anemia congenita (cioè acquisita dalla nascita), cronica che non necessita di trasfusioni regolari e continuative. L’aspettativa e la qualità di vita sono molto elevate se vengono eseguiti i controlli necessari ad identificare precocemente le complicanze della malattia.

Anche i soggetti che non ricevono trasfusioni regolari, possono sviluppare sovraccarico di ferro, soprattutto nel fegato e nelle ghiandole endocrine, a causa di un eccessivo assorbimento del ferro a livello intestinale.

Una complicanza dell’adulto è il rischio di trombosi presente soprattutto nei soggetti splenectomizzati, cioè a cui è stata asportazione chirurgicamente la milza. Per prevenire le trombosi può essere indicato un trattamento con farmaci anticoagulanti o antiaggreganti, come l’aspirina a basse dosi; raramente, nei casi ad alto rischio o con storia di trombosi pregresse, si può rendere necessario il regime trasfusionale cronico.

Negli anni la distruzione cronica di globuli rossi, cioè l’emolisi cronica, può portare allo sviluppo di calcoli alla colecisti che possono rendersi sintomatici con coliche biliari o causare problematiche infettive (colecistite) oppure ostruttive epatiche come l’ittero colestatico per il blocco di un calcolo nelle vie biliari.

Stati di Portatore Sano

La forma più conosciuta di anemia mediterranea è lo stato di portatore dibeta-talassemia.

Lo stato meno noto di portatore di anemia mediterranea è quello di portatore dialfa talassemia che può essere distinto in alfa talassemia silente e in tratto alfa-talassemico a seconda che siano carenti uno oppure due dei quattro geni codificanti per le alfa globine (soggetto normale: αα/αα; alfa talassemia silente α-/αα; tratto alfa-talassemico α-/α- oppure -/αα).

Alcuni soggetti sono portatori sani divarianti anomale dell’emoglobina.

Consulenza Genetica

La consulenza genetica fornisce le informazioni necessarie, permette la conferma diagnostica molecolare con l’identificazione delle mutazioni ed eventualmente avvia alla diagnosi prenatale.