Enrico Tiacci: Scopri le Rivoluzionarie Innovazioni nella Ricerca Ematologica a Perugia

Con la scoperta di una forma mutata del gene BRAF, all'origine della leucemia a cellule capellute, il ricercatore perugino ha aperto un nuovo filone di cura in ematologia, portando in soli cinque anni il risultato dal laboratorio al malato.

La Scoperta del Gene BRAF e la Leucemia a Cellule Capellute

Era da poco rientrato in Italia e le analisi restituivano, giorno dopo giorno, le conferme alla sua primissima intuizione: a causare la leucemia a cellule capellute (tricoleucemia), un raro tumore ematologico che prende il nome dalle estroflessioni simili a capelli presenti sulla superficie delle cellule cancerose, era sufficiente la mutazione di un unico gene, BRAF, alterato in alcune forme di melanoma ma non ancora coinvolto in patologie ematologiche. "Il 100 per cento dei nostri pazienti con tricoleucemia mostrava una particolare mutazione di BRAF, la V600E, che porta all'attivazione di una nota via di segnale intracellulare in grado di spingere la cellula a dividersi" ci racconta.

"Insomma, ci trovavamo di fronte a una malattia geneticamente molto semplice, causata dalla mutazione di un singolo gene in tutti, o quasi, i pazienti". E così, quando la scoperta venne pubblicata sulla rivista New England Journal of Medicine, il brillante scienziato era già al lavoro per arrivare a un trattamento efficace, colpendo selettivamente la lesione genetica identificata. Era il 2011 e per arrivare ai pazienti ci sarebbero voluti altri quattro anni.

Con i suoi 1.500 nuovi casi l'anno in Europa, è parte del gruppo delle malattie rare sulle quali è spesso difficile convogliare finanziamenti. Quello di Tiacci e del suo gruppo è uno dei più importanti progetti a livello mondiale dedicati a questa neoplasia.

"In quel primo studio, che si rivelò decisivo nel determinare la causa della malattia e che fu reso possibile dal Programma AIRC di oncologia clinica molecolare del 5 per mille, mi è venuta l'idea di applicare tecniche di sequenziamento di nuova generazione per analizzare in un solo colpo tutti i 25.000 geni del genoma umano nelle cellule tumorali di un paziente. Il confronto con le cellule sane dello stesso paziente ci ha mostrato le decine di mutazioni presenti nelle cellule maligne. Bisognava a quel punto distinguere quelle innocue, passeggere, da quelle che davano la malattia".

Era come cercare un ago in un pagliaio, ma Tiacci notò tra i geni mutati proprio BRAF, che ben conosceva dai suoi studi in Germania. E così, senza attendere la rifinitura dell'algoritmo bioinformatico, "siamo partiti immediatamente con un metodo tradizionale (il sequenziamento convenzionale di un singolo gene per volta), concentrandoci sul gene BRAF, e lo abbiamo trovato incredibilmente mutato in tutti i pazienti che man mano analizzavamo".

Sviluppo di un Trattamento Efficace

E proprio negli stessi giorni un nuovo farmaco, il vemurafenib, che inibisce specificamente il BRAF mutato, veniva sperimentato nei pazienti colpiti da melanoma. L'idea di provarlo nei pazienti con LCC è stata quindi immediata. Lo studio clinico, pubblicato nel 2015 sempre sul New England Journal of Medicine, ha mostrato una risposta clinica significativa in oltre il 90 per cento dei pazienti e una remissione completa in oltre un terzo di essi.

"Intanto, grazie a un altro finanziamento AIRC, avevamo eseguito una serie di studi in vitro e dimostrato che, prelevando le cellule leucemiche da 26 pazienti ed esponendole al farmaco anti BRAF mutato, queste perdono le loro caratteristiche 'capellosità', diventando lisce, per poi morire". Al contrario, inducendo la mutazione di BRAF in cellule sane, queste diventano capellute e sopravvivono più a lungo di quelle senza mutazione, resistendo alla morte programmata.

Questi risultati finirono sulla copertina della rivista Blood e aprirono la strada alla sperimentazione clinica del vemurafenib nei pazienti.

Ulteriori Ricerche e Immunoterapia

Il passo successivo, a ritmo stringente, è stato cercare di aumentare il numero di remissioni complete con l'impiego combinato dell'immunoterapia, abbinando cioè al vemurafenib un anticorpo monoclonale contro la molecola CD-20, il rituximab, che stimola il sistema immunitario a uccidere le cellule leucemiche. "Lo studio è in corso, ma stiamo già osservando un effetto di potenziamento anche oltre le nostre aspettative e, in alcuni pazienti, addirittura non vi è più traccia di malattia".

Un passo avanti decisivo, visto che parliamo di persone che non rispondono alle chemioterapie convenzionali o che non sono più in grado di affrontarle. "Per questo studio clinico ci siamo dovuti comprare noi autonomamente i farmaci (grazie ai fondi ERC), dato che questa malattia non rientra nelle strategie commerciali dell'azienda farmaceutica che li produce".

La speranza è di riuscire a far approvare questo trattamento dalle agenzie del farmaco di tutti i Paesi: "I pazienti non avrebbero più bisogno di venire arruolati in un trial clinico per essere curati. Questo schema terapeutico potrebbe addirittura diventare di prima linea, come alternativo alla chemioterapia".

Rapidità e Soddisfazione nella Ricerca Traslazionale

Ci sono voluti solo cinque anni per arrivare dalla scoperta della causa di una malattia a un farmaco che agisce proprio su di essa e, infine, alla cura.

"Per un medico ricercatore questa è un'enorme, impagabile soddisfazione" racconta Tiacci. Un processo dalla rapidità inusuale in medicina ma che testimonia come le promesse della ricerca traslazionale possano tradursi in realtà. "Qui c'è un terreno fertile per sviluppare idee e verificarle a tutti i livelli, dalle molecole che rileviamo nei gel in laboratorio, alle cellule maligne che vediamo al microscopio, ai pazienti che vengono in ambulatorio: un connubio unico, in gran parte merito del professor Falini".

Un Rientro In Italia e Nuovi Progetti

Tiacci è il contro-esempio della cosiddetta "fuga dei cervelli". Durante la specializzazione, aveva trascorso sei mesi nel laboratorio di Riccardo Dalla Favera, presso la Columbia University a New York, e altri sei mesi allo IEO con Pier Giuseppe Pelicci. Poi il postdottorato a Essen e il rientro in Italia, inizialmente grazie a una borsa molto competitiva della European Hematology Association, il primo di una lunga serie di importanti finanziamenti ricevuti da AIRC, Ministero della salute e poi dall'università, Consiglio europeo della ricerca, Leukemia and Lymphoma Society, Hairy Cell Leukemia Foundation, oltre a vari premi nazionali e internazionali.

Ma allora perché rientrare? È stata anche una scelta dettata dall'amore e dal desiderio di avere dei figli con la compagna Emanuela, anche lei ematologa ricercatrice, quindi ben consapevole che la ricerca non conosce orari e impegna sempre la mente. "A quattro anni dal matrimonio, celebrato nel 2006, ho scelto di tornare nella mia città e stare vicino a mia moglie. Poi sono nati due splendidi gemelli, Giovanni e Margherita, che sono molto uniti e hanno già interessi diversi" racconta. Ricerca e famiglia sono missioni coinvolgenti e impegnative: conciliarle è possibile, ammette, anche grazie al prezioso aiuto della tata e dei nonni.

Ricerca sul Linfoma di Hodgkin

Sul linfoma di Hodgkin, il più comune nei giovani adulti, si concentra un altro progetto di ricerca di Enrico Tiacci, sempre finanziato da AIRC attraverso il 5 per mille. Le lesioni genetiche di questa malattia sono conosciute solo in parte grazie a studi per lo più mirati a singoli geni. "Noi abbiamo condotto uno studio di tutti i 25.000 geni del genoma umano" spiega l'ematologo.

Ma le cellule di questo linfoma sono rare e disperse in un mare di cellule normali, per cui è stato necessario un microscopio speciale al laser con cui catturare, una a una, 1.500 cellule tumorali da ciascuno dei 36 casi studiati, una metodica che Tiacci ha imparato a usare bene nel laboratorio di Ralf Kueppers durante il suo postdottorato.

"Nell'85 per cento dei casi a essere mutato - anche se in punti diversi - è un insieme di reazioni a cascata legato al gene JAKSTAT, che stimola la proliferazione cellulare" racconta Tiacci, invitato a presentare questi dati al recente congresso internazionale sul linfoma di Hodgkin proprio dal suo ex capo Kueppers, anch'egli al lavoro sulla biologia dell'Hodgkin.

Tabella dei Finanziamenti Principali Ricevuti da Enrico Tiacci

Ente Finanziatore	Tipo di Finanziamento
AIRC	Investigator Grant, Programma di oncologia clinica molecolare del 5 per mille
Consiglio Europeo della Ricerca (ERC)	Consolidator Grant (2 milioni di euro)
Ministero della Salute	-
Università di Perugia	-
Leukemia and Lymphoma Society	-
Hairy Cell Leukemia Foundation	-