Scopri Tutto sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica: Analisi del Sangue e Cosa Significa Davvero

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), nota anche come "malattia del motoneurone", colpisce il neurone motorio (o motoneurone), cellula del sistema nervoso centrale. Il nome deriva dalla combinazione fra l’evidenza clinica di atrofia muscolare (amiotrofica) e l’osservazione dell'indurimento di alcune parti (sclerosi laterale) del midollo spinale.

Che cos'è e come si sviluppa la SLA?

Si tratta di una patologia degenerativa progressiva che comporta la perdita:

dei primi motoneuroni (motoneuroni superiori), situati nel cervello e nel tronco encefalico
dei secondi motoneuroni (motoneuroni inferiori), situati nel tronco encefalico e nel midollo spinale.

Questi eventi portano alla perdita del controllo dei muscoli deputati al movimento e ad altre funzioni. Circa il 10% dei pazienti con SLA presenta anche sintomi di demenza frontotemporale dovuta alla degenerazione dei neuroni di questa area del cervello.

La malattia spesso inizia con spasmi muscolari e debolezza in un arto o difficoltà ad articolare la parola e progredisce sino a colpire tutti i muscoli necessari per muoversi, parlare, mangiare e respirare.

La SLA è una malattia rara, la sua causa è sconosciuta e in circa il 5-10% dei casi la malattia è ereditaria. Non esiste ancora una cura per prevenire o bloccare questa malattia fatale.

Quali sono i sintomi della SLA?

I segni e i sintomi della SLA variano da caso a caso a seconda di quali motoneuroni vengono inizialmente colpiti.

I segni associati alla degenerazione dei motoneuroni superiori sono:

aumento eccessivo del tono muscolare (ipertono muscolare)
accentuazione esagerata dei riflessi muscolo-tendinei (iperreflessia profonda)
risposta anomala al riflesso cutaneo plantare (segno di Babinski).

Quelli associati alla perdita dei motoneuroni inferiori sono, invece:

riduzione del tono muscolare (ipotonia muscolare)
riduzione del volume muscolare (atrofia muscolare)
iporeflessia
contrazione spontanea, rapida e regolare di uno o più muscoli, senza conseguente movimento (fascicolazioni).

I sintomi che si osservano con la progressione della malattia comprendono:

debolezza degli arti;
crampi muscolari e fascicolazioni;
difficoltà a camminare o a svolgere le normali attività quotidiane;
difficoltà a masticare, a deglutire, a parlare e a respirare;
cambiamenti delle funzioni cognitive e comportamentali.

Generalmente non c'è dolore e le funzioni degli organi di senso, sessuali, vegetative (sfinteriali), che controllano l’equilibrio nonché i movimenti oculari, non sono alterate. Il paziente rimane, dunque, sempre consapevole del decorso della malattia e continua a svolgere alcune funzioni corporee.

Come esordisce e come progredisce la SLA

I primi sintomi della SLA possono essere brevi contrazioni muscolari (mioclonie), una certa rigidità muscolare (meglio definita spasticità), debolezza dei muscoli con conseguente alterazione del funzionamento di un braccio o di una gamba, oppure voce indistinta e tono nasale.

Questi disturbi generali si traducono poi in forme di debolezza più evidente o atrofia, che possono portare il medico a sospettare una forma di SLA quando l’entità del danno anatomo-patologico è già considerevole (60-70% di motoneuroni).

In base ai muscoli colpiti per primi e ai segni o sintomi correlati, l’esordio della Sclerosi Laterale Amiotrofica è classificato come:

Spinale: caratterizzato da un’asimmetria nella forza degli arti. Questo esordio avviene nei tre quarti dei casi colpendo un arto, e influenzando l'andatura e l'abilità manuale: capita, infatti, che i pazienti inciampino spesso o che mostrino difficoltà ad eseguire compiti semplici come abbottonare una camicia, scrivere o girare la chiave nella serratura.
Bulbare: caratterizzato da disartria (disturbo motorio del linguaggio) e disfagia (difficoltà a deglutire), che possono portare all’anartria (completa difficoltà nel pronunciare le parole). Questo esordio riguarda circa un quarto dei casi: Il malato può presentare una certa labilità emotiva con attacchi improvvisi di riso e pianto. In altri casi la malattia si presenta con disfonia, disartria e disfagia per solidi o liquidi ed il successivo coinvolgimento degli arti, nella stragrande maggioranza dei casi, si verifica entro i primi 2 anni.

Indipendentemente da quale sia la parte del corpo interessata per prima dalla malattia, la debolezza e l’atrofia muscolare si estendono alle altre parti del corpo. Un esordio bulbare è associato ad una prognosi peggiore rispetto all’esordio spinale.

Questa distinzione di carattere clinico, utile per definire la comparsa della malattia, non appare però sempre così netta nell’evoluzione della stessa, in quanto le due forme possono sovrapporsi.

Quali sono le cause della SLA?

La forma familiare ed alcune forme di Sclerosi Laterale Amiotrofica sporadica sono dovute a mutazioni di geni coinvolti in diversi meccanismi fisiologici alla base della malattia. Oggi quelli più noti sono:

il gene SOD1, le cui mutazioni sono rappresentate in circa il 20% delle forme familiari e nel 2-3 % di quelle sporadiche. SOD1 è il primo gene scoperto nella SLA e sembra essere associato in maniera esclusiva a questa malattia;
il gene TARDBP, le cui mutazioni sono presenti solo nel 3% delle forme familiari e nel 1-2% di quelle sporadiche. TDP-43, la proteina codificata da questo gene è presente negli aggregati di proteine che si trovano nei neuroni e nei motoneuroni del 97% dei pazienti con SLA;
il gene C9orf72, le cui mutazioni sono ad oggi le più rappresentate sia nella SLA familiare (40%) che in quella sporadica (20%) oltre che in alcuni pazienti affetti da demenza frontotemporale. A differenza di altri geni, la mutazione di C9orf72 può provocare sia una perdita di funzione della proteina che un’acquisizione di effetti tossici.

Ad oggi sono più di 30 i geni che presentano un rischio di associazione alla SLA; tuttavia, esiste una ereditarietà che comprende anche altre varianti geniche in cui la malattia si evidenzia solo con la presenza di più di un gene anomalo.

SLA e terapia genica

La terapia genica, mirata a correggere il difetto genetico, è il trattamento d’avanguardia per questa malattia e ha mostrato effetti molto promettenti nei modelli animali.

È stato recentemente approvato, con procedura accelerata, da FDA negli USA, il tofersen (nome commerciale Qalsody) per il trattamento di pazienti che recano la mutazione nel gene SOD1, forma che riguarda circa il 2% dei casi di SLA. L’approvazione accelerata si basa sulla riduzione dei livelli nel sangue dei neurofilamenti, molecole spia chiamate biomarcatori di danno neuronale, in grado di prevedere, con ragionevole probabilità, il beneficio clinico.

Per confermare l’approvazione del farmaco, la casa farmaceutica dovrà verificarne la reale efficacia in uno studio clinico confirmatorio (ATLAS), ora in corso. Altri approcci di terapia genica per altri geni mutati sono in fase di sperimentazione nei pazienti.

Il test genetico sulle persone a rischio di malattia familiare viene effettuato nei centri SLA multidisciplinari: qui un consulente genetico aiuta il paziente e i suoi familiari a valutare il rischio e a discutere l'impatto, dal momento che ad oggi non esiste una terapia per tutte le forme genetiche.

Dalla diagnosi ai controlli periodici: come si scopre la SLA?

La diagnosi di SLA si basa su criteri precisi:

una degenerazione del motoneurone inferiore
una degenerazione del motoneurone superiore
la diffusione progressiva dei sintomi all’interno di una regione o da una regione all’altra.

Il grado di certezza della diagnosi dipende dal numero di distretti corporei colpiti e dal coinvolgimento di entrambi i motoneuroni. Tra l’esordio dei sintomi e la conferma della diagnosi intercorre un periodo di latenza che varia mediamente dai 10 ai 12 mesi.

Oltre agli esami clinici, come supporto diagnostico vengono utilizzati anche:

l’elettromiografia (EMG), che permette la valutazione del corretto funzionamento dei nervi periferici e dei muscoli
la Risonanza Magnetica Nucleare (RMN), che consente l’esclusione di altre malattie che coinvolgono il sistema piramidale (sistema nervoso che provvede ai movimenti volontari dei muscoli)
la PET (Tomografia ad Emissione di Positroni), che consente di studiare il metabolismo di diverse aree cerebrali.

Gli esami clinici devono essere ripetuti per lo meno ogni sei mesi per valutare la progressione della malattia.

Quali sono i medici specialisti coinvolti nella cura di questa patologia?

La SLA è una malattia complessa e progressiva che coinvolge via via diverse funzioni, per cui è necessario l’intervento di diversi specialisti. I centri che si occupano di questa malattia utilizzano un approccio multidisciplinare da parte di:

Neurologo
Fisiatra
Fisioterapista
Logopedista
Gastroenterologo
Pneumologo
Psicologo
Genetista

L’epidemiologia della SLA

La Sclerosi Laterale Amiotrofica è una patologia dell’età adulta e può presentarsi in due forme:

Familiare (5% dei casi), cioè in diversi componenti del nucleo familiare, con esordio intorno ai 63 anni;
Sporadica (95% dei casi) ossia ad eziologia non nota, con esordio più precoce, tra i 40 e i 60 anni.

In generale vi è una leggera prevalenza del sesso maschile con un rapporto di circa 1,2-1,5.

La prognosi della SLA nel 50% dei pazienti è di circa 30 mesi dall’esordio dei sintomi. Il 5-10% dei pazienti sopravvive per più di 8 anni, mentre sono rari i casi in cui si ha una sopravvivenza maggiore. Il decesso si verifica spesso per paralisi della muscolatura volontaria respiratoria.

L’incidenza globale è di 1,7 casi per 100.000 persone/anno, con circa 1000 nuovi casi all’anno in Italia.

La prevalenza globale è attualmente stimata attorno ai 200.000-300.000 casi, circa 5000 in Italia.

Tra i fattori di rischio ambientali per la SLA ci sono:

i traumi
il fumo
l’attività sportiva intensa
l’esposizione ad agenti tossici (es. pesticidi).

Il ruolo di questi fattori non è del tutto definito e non si esclude che l’insorgenza della malattia sia dovuta all’interazione tra fattori genetici ed ambientali.

Quali sono i meccanismi neuropatologici della SLA?

La caratteristica patologica della Sclerosi Laterale Amiotrofica è la presenza di ammassi di proteine all'interno dei motoneuroni, noti con il nome di “skein-like” e inclusioni ialine simili a corpi di Lewy. Questi aggregati sono costituiti per lo più:

da strutture intracellulari filamentose, chiamate neurofilamenti fosforilati;
da una piccola proteina implicata nel controllo di qualità delle altre proteine, chiamata ubiquitina;
dalla proteina TDP-43 e diverse altre proteine fosforilate.

Per questo la SLA viene anche considerata una proteinopatia, analogamente ad altre due malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e il Parkinson.

I modelli preclinici per studiare la SLA

Lo studio dei meccanismi genetici che causano la SLA è stato possibile anche grazie allo sviluppo di modelli preclinici animali, portatori dei geni responsabili della malattia. Tra essi il topo transgenico portatore del gene umano mutato SOD1G93A è quello più studiato per le caratteristiche fenotipiche e neuropatologiche che mimano meglio di altri alcune condizioni dei pazienti SLA.

Dallo studio di questi modelli si può affermare che la SLA è una patologia multifattoriale e multicellulare. Oltre ai motoneuroni e l’apparato neuromuscolare, la SLA coinvolge anche altri sistemi, come il sistema immunitario e il microbioma intestinale.

Ad oggi le ipotesi che portano all'insorgenza e alla progressione della SLA sono:

l’alterata omeostasi proteica che provoca i principali meccanismi responsabili della degradazione e della eliminazione di proteine anomale all'interno delle cellule;
lo stress ossidativo che causa un’eccessiva formazione di radicali liberi tossici;
la disfunzione dei mitocondri, i principali produttori di energia della cellula;
l’eccitotossicità, fenomeno provocato da un accumulo di glutammato nei motoneuroni e da una eccessiva stimolazione dei recettori di questo neurotrasmettitore;
una disfunzione a livello nucleare dei sistema del metabolismo del RNA, dei meccanismi di riparo del DNA e del trasporto nucleo citoplasmal’alterazione dei processi di trasporto assonale di vescicole e molecole
la neuroinfiammazione ossia l’eccessiva attivazione degli astrociti e della microglia
un'aberrante risposta immunitaria con infiltrati di cellule immunitarie (macrofagi e linfociti) nel midollo spinale, nervi e muscoli.

Come si cura la SLA: esiste un metodo?

La Sclerosi Laterale Amiotrofica è ancora oggi purtroppo una malattia incurabile, in quanto nessun trattamento esistente permette al paziente di guarire. A fronte della mancanza al momento di una terapia risolutiva, la ricerca scientifica guarda al futuro con approcci innovativi mirati ad una medicina personalizzata, dal momento che non tutti i pazienti sono uguali.

Per questo l'identificazione di nuovi biomarcatori e lo sviluppo di terapie geniche (vedi approvazione ditofersen negli USA per i pazienti con la mutazione nel gene SOD1) sono ambiti di ricerca in cui c’è grande fermento. Durante questa attesa è fondamentale valorizzare ciò che l'avanzamento tecnologico e le cure palliative sono in grado di fornire per l'attenuazione dei sintomi e per il miglioramento della qualità di vita del paziente.

Sebbene siano stati studiati numerosi farmaci con diversi meccanismi d’azione, solo tre farmaci ad oggi hanno ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica, ossia il Riluzolo e l’Edaravone e l’AMX0035 (la combinazione di fenilbutirrato sodico e taurursodiolo).

Riluzolo (Rilutek®): è stato il primo farmaco approvato per la SLA dalla Food and Drug Administration (FDA) negli USA nel 1995, e dall’European Medicine Agency (EMA) l’anno successivo. E’ un antagonista del glutammato il cui meccanismo d’azione non è stato ancora completamente chiarito. Il suo utilizzo permette di posticipare il ricorso alla ventilazione assistita o di prolungare la sopravvivenza mediamente di 3 mesi. La terapia è risultata più efficace se il farmaco viene somministrato a pazienti giovani nel primo stadio della malattia, mentre non ha mostrato efficacia negli stadi più avanzati. Inoltre, non ha mostrato un reale effetto sulla forza muscolare e sui sintomi motori.
Edaravone (Radicava®): approvato dall’FDA nel 2017, è disponibile come soluzione per infusione venosa. Il farmaco ha una potente attività di scovare ed eliminare i radicali liberi. A luglio 2023, l’EMA ha espresso un parere negativo nei confronti del farmaco in quanto ritiene che lo studio clinico di fase II CENTAUR, da cui sono tratti i dati per la richiesta di autorizzazione, non dimostri in maniera convincente la capacità di rallentare la progressione della malattia. L’azienda ha richiesto una procedura di riesame, al termine della quale EMA esprimerà un parere finale su AMX0035.

Ricerca sulla SLA

Al pari della malattia di Huntington, la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una patologia neurodegenerativa per la quale non è ancora disponibile una terapia specificamente in grado di contrastare la progressione dei sintomi.

In un articolo pubblicato sulla rivista Brain, gli studiosi dell’Istituto Mario Negri e della Città della Salute di Torino, guidati dal prof. Andrea Calvo e dalla dott.ssa Valentina Bonetto, hanno concentrato la loro attenzione sull’enzima ciclofillina A (PPIA), presente in gran quantità a livello dei neuroni ma con una funzione ancora parzialmente sconosciuta; sembra che PPIA sia in grado di ridurre lo stress ossidativo e contrastare gli errori nel processo di ripiegamento delle proteine ma, soprattutto, riesca a interagire con TDP-43, regolandone la funzionalità e le capacità di legarsi ad altri frammenti di RNA, influenzando così l’espressione di alcuni importanti geni, fra cui HDAC6, ATG7, VCP, FUS e GRN, coinvolti nella formazione degli aggregati proteici tipici della SLA.

In un altro articolo apparso sulla rivista Scientific Reports, sempre il gruppo di ricerca del prof. Calvo si è concentrato sugli effetti dell’accumulo di ioni calcio nelle cellule quale causa del danno neuronale, cercando i geni che nella SLA erano associati all’aumento della concentrazione intracellulare di calcio.

La proteina TDP-43, dunque, è sotto la lente d’ingrandimento in numerosi studi sulla sclerosi laterale amiotrofica, fra cui quello pubblicato sulle pagine della rivista Brain dal dott. Nilo Riva e dal dott. Angelo Quattrini, dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano.

La loro ricerca, svolta in collaborazione con i principali istituti scientifici italiani che si occupano di SLA, ha ricevuto il sostegno della Fondazione AriSLA, del Ministero della Salute e della Fondazione Giovanni Marazzina, e ha avuto il merito di evidenziare l’accumulo di TDP-43 nei nervi motori dei pazienti ben prima che abbia inizio il processo di degenerazione assonale considerato il ‘marchio di fabbrica’ della malattia.

“La nostra ricerca presenta due elementi di novità”, spiega il dott. Riva, neurologo e ricercatore dell’Unità Operativa di Neurologia del San Raffaele. “Innanzitutto, la proteina TDP-43, che è un marcatore piuttosto specifico per la diagnosi anatomo-patologica di SLA, è stata rivenuta nelle cellule del sistema nervoso periferico, il quale rappresenta un’estensione del sistema nervoso centrale e costituisce più del 95% del volume cellulare potenzialmente interessato dalla malattia. Inoltre, la biopsia del nervo periferico motorio tramite cui abbiamo rilevato la presenza di TDP-43 è stata eseguita su pazienti in fase diagnostica, non in un’analisi post mortem”.

TDP-43 ha così confermato il suo potenziale diagnostico in un intervento bioptico che potrebbe contribuire all’individuazione precoce non solo della SLA, ma anche di altre neuropatie motorie.

“Solitamente, nei malati di SLA la diagnosi è clinica”, precisa il dott. Quattrini. “La biopsia del nervo si esegue in casi dubbi all’esordio della malattia e, in particolare, in pazienti che presentino segni di interessamento del secondo motoneurone. Si tratta di persone per cui sussiste un interrogativo clinico e occorre porre diagnosi differenziale tra la SLA e altre neuropatie motorie, le quali impongono un diverso approccio terapeutico.

Col loro lavoro, i ricercatori milanesi hanno così potuto confermare la presenza degli aggregati di proteina TDP-43 in una fase molto precoce anche in aree periferiche del sistema nervoso colpite dalla sclerosi laterale amiotrofica. “Tali aggregati sono un marker di patologia e la possibilità di vederli prima che si instauri la degenerazione assonale tipica della SLA fa supporre che possano avere un ruolo da indagare meglio”, aggiunge Riva. “Dobbiamo studiarli e capire se possono rappresentare un target per future terapie”.

A tal proposito, il team di ricerca del dott. Che gli accumuli di proteina TDP-43 possano avere un significato patogenetico nei pazienti con SLA lo hanno ipotizzato anche gli studiosi guidati dal dott. Amir Dori, direttore della Clinica per le Malattie Neuromuscolari presso lo Sheba Medical Center di Tel Aviv che, in un articolo pubblicato sulla rivista Nature Communications, hanno descritto come tali accumuli possano condurre alla morte dei motoneuroni.

Secondo quanto osservato, l’accumulo di TDP-43 negli assoni e nelle giunzioni neuromuscolari influisce sensibilmente sulla sintesi delle proteine coinvolte nella funzione sinaptica, innescando un processo neurodegenerativo. Ed è proprio l’errato posizionamento di TDP-43, già visibile nelle prime fasi di malattia, ad innescare la formazione dei complessi proteici che provocano il danno neuronale.

La necessità di identificare proteine che correlino con l’aggressività o la progressione di malattia ha guidato le ricerche di un altro gruppo internazionale di scienziati che, sulla rivista European Journal of Neurology, ha pubblicato uno studio sui livelli urinari di neopterina, allo scopo di valutarne l’efficacia come biomarcatore di prognosi e progressione di malattia nei pazienti affetti da SLA.

Infine, sempre sulle pagine della rivista European Journal of Neurology è stata pubblicata un’altra ricerca tutta italiana volta ad indagare la possibile correlazione tra il danno dei motoneuroni e l’insorgenza di forme di declino cognitivo e comportamentale nelle persone affette da sclerosi laterale amiotrofica.

Tra i tratti tipici della SLA c’è l’incapacità di rigenerazione dell’assone a causa di cui le cellule di Schwann, fittamente avvolte per formare la mielina, vanno incontro a un’irreversibile distruzione. Questo processo può riguardare tanto i motoneuroni inferiori che quelli superiori e può essere accompagnato da deterioramento cognitivo e comportamentale.

Ognuna di queste ricerche esplora aspetti diversi di una patologia il cui impatto sull’immaginario pubblico è sensibilmente cresciuto, anche per merito del lavoro delle associazioni dei pazienti, da sempre impegnate per far in modo che le persone colpite da SLA non siano dimenticate.