L'amiloidosi è un gruppo eterogeneo di patologie acquisite o ereditarie, localizzate o sistemiche, che condividono una caratteristica: la deposizione extracellulare di proteine fibrillari insolubili che determina una disorganizzazione della struttura dei tessuti coinvolti con conseguente disfunzione d’organo.
In generale il cuore è uno degli organi “bersaglio” in cui più frequentemente si deposita l’amiloide; il coinvolgimento cardiaco può essere riconducibile, nel mondo occidentale, a tre forme eziologiche distinte:
- l’amiloidosi AL (un tempo nota come amiloidosi primaria), la forma più frequente di amiloidosi sistemica, secondaria alla presenza di cloni plasmacellulari nel midollo osseo che producono catene leggere libere circolanti delle immunoglobuline responsabili dei depositi fibrillari;
- l’amiloidosi ereditaria correlata alla transtiretina (ATTRm), malattia autosomica dominante con espressività variabile e penetranza incompleta, che può essere causata da oltre 100 mutazioni del gene della TTR;
- l’amiloidosi sistemica senile (“wild-type” TTR o SSA) dovuta a depositi di TTR non mutata.
La cardiomiopatia amiloidotica correlata alla transtiretina: alla ricerca del trattamento eziologico Simone Longhi, Christian Gagliardi, Agnese Milandri, Lisa Manuzzi, Claudio Rapezzi Unità Complessa di Cardiologia, Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale, Alma Mater Studiorum - Università di Bologna, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna.
Come è noto, l’amiloidosi rappresenta un gruppo eterogeneo di patologie acquisite o ereditarie, localizzate o sistemiche, che condividono una caratteristica: la deposizione extracellulare di proteine fibrillari insolubili che determina una disorganizzazione della struttura dei tessuti coinvolti con conseguente disfunzione d’organo.
Nelle ultime due forme, le fibrille di amiloide sono composte da TTR, proteina sierica deputata al trasporto della tiroxina e della proteina legante il retinolo; essa viene prodotta principalmente dal fegato ed in piccola parte dal plesso coroideo e dalla retina.
La TTR nativa è un tetramero solubile; nelle amiloidosi TTR-relate i 4 monomeri che compongono la proteina si dissociano e vanno incontro ad un processo di “misfolding” con successiva aggregazione in fibrille insolubili che infiltrano vari organi e tessuti causando alterazioni morfo-funzionali progressive.
L’ATTRm è una patologia sistemica e multiorgano caratterizzata da un tropismo particolare per il tessuto nervoso e cardiaco: esistono casi con fenotipo prevalentemente neurologico (neuropatia autonomica, sensitiva e motoria), casi con prevalente interessamento cardiaco e casi misti.
Queste variazioni fenotipiche dipendono in gran parte dal tipo di mutazione genica della TTR.
Al contrario, nella SSA è in genere dominante il fenotipo cardiologico e le manifestazioni neurologiche sono limitate alla sindrome del tunnel carpale, che spesso è il sintomo iniziale in questi pazienti e può anticipare di anche 10 anni la comparsa dei sintomi cardiologici.
Questa estrema eterogeneità clinica rende la diagnosi e il trattamento delle amiloidosi TTR-relate una vera sfida: infatti l’amiloidosi cardiaca TTR-relata è spesso sottodiagnosticata, soprattutto quando il coinvolgimento neurologico è lieve o assente.
L’amiloide può infiltrare qualsiasi struttura cardiovascolare: l’infiltrazione del sistema di conduzione può condurre a blocchi di branca o anche a blocchi atrioventricolari e blocchi seno-atriali.
I risultati dell’infiltrazione miocardica sono invece rappresentati da un progressivo aumento dello spessore delle pareti del ventricolo sinistro e destro e del setto interatriale.
Di fatto, l’amiloidosi cardiaca è spesso descritta come una malattia miocardica con un “fenotipo ipertrofico” e fisiologia restrittiva che porta a insufficienza cardiaca diastolica.
Il coinvolgimento delle valvole cardiache è frequente e generalmente accompagnato da un grado variabile (solitamente lieve) di rigurgito valvolare.
Quando il cardiologo dovrebbe sospettare un’amiloidosi cardiaca transtiretino-relata?
Quando l’ATTRm è già stata diagnosticata e i pazienti vengono riferiti al cardiologo (molto spesso dai neurologi), è essenziale cercare i segni di amiloidosi cardiaca; in genere l’ECG e l’ecocardiogramma forniscono le necessarie informazioni diagnostiche.
Altrimenti, nei pazienti che presentano problemi cardiologici senza alcun segno apparente di malattia neurologica (o con compromissione neurologica ad eziologia sconosciuta), la diagnosi risulta particolarmente difficile.
Le manifestazioni cliniche all’esordio possono essere molteplici: segni e sintomi di insufficienza cardiaca, astenia, sincope, ipotensione ortostatica o, in alternativa, si può giungere alla diagnosi dopo il riscontro di anomalie elettrocardiografiche e/o ecocardiografiche in soggetti asintomatici.
Un primo passo logico è quello di cercare il fenotipo infiltrativo all’esame ecocardiografico e ogni discrepanza tra la valutazione della massa ventricolare sinistra all’ecocardiogramma e all’ECG (per esempio, quando un aumento della massa all’ecocardiogramma non è accompagnato da segni elettrocardiografici di ipertrofia ventricolare sinistra).
Un altro indizio utile può essere il riconoscimento di una insufficienza cardiaca destra, insolita in presenza di cardiopatia ipertensiva.
Esami Diagnostici
Elettrocardiogramma
La presenza di bassi potenziali del QRS è considerata il segno elettrocardiografico più tipico dell’amiloidosi cardiaca, soprattutto se coesistente un aumento degli spessori delle pareti del ventricolo sinistro.
Tuttavia, solo un terzo dei pazienti con amiloidosi TTR-relata ha un pattern a bassi potenziali.
Il rapporto fra la somma totale del QRS e la massa ventricolare sinistra indicizzata per la superficie corporea identifica la cardiomiopatia amiloidotica sia AL che TTR-relata con una buona sensibilità e specificità.
Altre alterazioni elettrocardiografiche includono alterazioni ischemiche o aspecifiche della ripolarizzazione ventricolare, pattern pseudo-infartuali, ritardi di conduzione (blocchi di branca, blocchi atrioventricolari o seno-atriali) e disturbi del ritmo (in particolare fibrillazione atriale).
Ecocardiografia
L’ecocardiografia è il principale esame strumentale per la diagnosi non invasiva di amiloidosi cardiaca.
Come in altre eziologie, l’amiloidosi TTR-relata è caratterizzata da un ispessimento delle pareti ventricolari con tipico aspetto a “granular sparkling” in assenza di dilatazione del ventricolo sinistro.
Ulteriori indizi per una cardiopatia infiltrativa includono ispessimenti della parete libera del ventricolo destro e del setto interatriale, dilatazione biatriale, diffuso ispessimento delle valvole atrioventricolari e lieve versamento pericardico.
La frazione di eiezione del ventricolo sinistro è spesso normale, ma la velocità di movimento delle pareti ventricolari e sia il grado di deformazione (“strain”) sia la velocità di deformazione nel tempo (“strain rate”) del miocardio ventricolare sono frequentemente depressi.
Le alterazioni della contrattilità longitudinale del ventricolo sinistro (rilevabili con il Doppler tissutale e con le immagini “speckle tracking”) sono frequenti e appaiono nei primi stadi della malattia, quando la funzione di accorciamento radiale è ancora conservata.
Lo “strain” longitudinale inoltre si presenta con un tipico pattern che lo differenzia dalle altre cardiomiopatie: severa riduzione dei valori di deformazione alla base del ventricolo sinistro e risparmio dell’apice.
L’analisi combinata del Doppler transmitralico e del Doppler tissutale suggerisce frequentemente una pressione telediastolica elevata e/o un pattern di riempimento restrittivo.
Risonanza magnetica
La risonanza magnetica cardiaca con gadolinio è una tecnica diagnostica utile per la diagnosi di amiloidosi cardiaca, in quanto è in grado di fornire due risultati altamente specifici: in presenza di amiloide il gadolinio presenta un’alterata cinetica, caratterizzata da un rapido “uptake” del mezzo di contrasto nel miocardio a discapito del sangue contenuto nelle cavità cardiache, e un “late enhancement” miocardico, con una distribuzione intramiocardica che può essere diffusa, segmentaria o subendocardica.
Tuttavia, il ruolo di questa metodica per la diagnosi precoce di cardiomiopatia amiloidotica resta da dimostrare.
Scintigrafia
A differenza di quanto avviene per i tessuti molli, in linea generale, le metodiche scintigrafiche hanno un ruolo limitato nell’identificazione dell’accumulo di amiloide a livello miocardico.
Fanno eccezione i traccianti ossei, in particolare il 99mTc-3,3-difosfono-1,2-acido propanodicarbossilico (99mTc-DPD) di cui si è stata documentata la capacità di legarsi ai depositi di TTR ma non a quelli di AL.
La metodica quindi consente, entro certi limiti, la diagnosi differenziale fra le due forme eziologiche.
È importante sottolineare la sensibilità di tale tecnica, capace di identificare una precoce infiltrazione miocardica anche prima della comparsa di anomalie ecocardiografiche.
Come raggiungere la diagnosi finale
Una volta che il sospetto di amiloidosi cardiaca è stato posto, è indispensabile raggiungere una diagnosi istologica.
Nel caso dell’amiloidosi AL il grasso addominale è considerato il sito preferito per la biopsia (ridotta invasività e alta accuratezza predittiva).
Purtroppo, nel caso dell’amiloidosi TTR-relata con interessamento cardiaco, l’accuratezza diagnostica della biopsia in siti diversi dal miocardio ventricolare è bassa.
La biopsia endomiocardica rappresenta pertanto il più importante strumento per una diagnosi di certezza.
L’immunoistochimica, la proteomica e la spettrometria di massa delle biopsie dei tessuti coinvolti sono in grado di caratterizzare in modo affidabile il tipo di proteina presente nei depositi, quindi di chiarire la diagnosi eziologica.
Una volta posta diagnosi di amiloidosi TTR-relata è essenziale distinguere fra la forma senile e la forma familiare mediante l’analisi genetica per la ricerca di eventuali mutazioni patogene nel gene della TTR.
Nella pratica clinica in caso di paziente con mutazione patogena della TTR e un chiaro aspetto di cardiomiopatia amiloidotica all’ecocardiogramma e/o risonanza magnetica, il livello di certezza diagnostica è tale da rendere non obbligatoria la biopsia endomiocardica.
Diagnosi Differenziale
La diagnosi di ATTRm include la diagnosi differenziale con le altre forme eziologiche di amiloidosi (in particolare AL e SSA) e con la cardiomiopatia a fenotipo ipertrofico “non amiloidotica”.
Terapia
Terapia di supporto
La terapia dell’amiloidosi TTR-relata si basa da un lato sul trattamento sintomatico delle complicanze dovute alla deposizione delle fibrille di amiloide nei vari organi, dall’altro su trattamenti specifici diretti contro il processo amiloidogenico.
I trattamenti sintomatici sono volti a migliorare la qualità di vita dei pazienti ed includono strategie dirette alle manifestazioni della polineuropatia sensitivo-motoria (farmaci analgesici), al controllo dei disordini autonomici (farmaci antidiarroici, simpaticomimetici per l’ipotensione ortostatica), fisioterapia e terapie specifiche delle manifestazioni oftalmologiche (glaucoma, opacità vitreali) e cardiache.
Nel trattamento dell’amiloidosi cardiaca i diuretici sono fondamentali per ridurre la congestione venosa ma il loro impiego deve essere ponderato attentamente, poiché un’eccessiva riduzione del precarico in pazienti con fisiopatologia restrittiva può portare ad un calo del riempimento ventricolare con conseguente bassa portata cardiaca ed ipotensione.
In pazienti con flutter o fibrillazione atriale parossistica, persistente o permanente la terapia anticoagulante orale è tassativa; essa dovrebbe essere considerata anche in pazienti in ritmo sinusale con disfunzione atriale documentata all’ecocardiogramma.
La digossina è controindicata perché, legandosi alle fibrille di amiloide, si accumula in loco causando effetti tossici anche in presenza di livelli sierici in range terapeutici; i calcioantagonisti sono anch’essi controindicati per il loro effetto inotropo negativo.
I betabloccanti devono essere utilizzati con cautela in quanto possono ridurre la portata cardiaca senza...
Scintigrafia Ossea per una Diagnosi Non Invasiva
L’unica tecnica di imaging che permette di arrivare a questa conclusione è la scintigrafia con traccianti ossei che, come indicato in un documento di consenso del 2021 dell’ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases, può nella maggior parte dei casi sostituirsi alla biopsia endomiocardica.
Grazie al lavoro di Claudio Rapezzi e dei suoi collaboratori, infatti, all’inizio degli anni duemila è stato possibile dimostrare che in assenza di componenti monoclonali - fattore determinante per escludere la presenza di un’amiloidosi cardiaca da catene leggere - una scintigrafia ossea caratterizzata da un Perugini score 2 o 3 permette di formulare una diagnosi di amiloidosi cardiaca da transtiretina in assenza di un’analisi istologica.
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