Nella pratica clinica, la patologia del piede diabetico rappresenta un'evenienza molto frequente per l'insorgenza di complicanze vascolari e neuropatiche.
Il piede diabetico, di fatto, è motivo di ricovero per circa il 14% dei diabetici, e comporta, nelle sue diverse manifestazioni, morbilità, disabilità e mortalità, ed è la causa principale di amputazione non traumatica.
La maggior parte dei pazienti presenta un'amputazione dell'arto controlaterale entro 3 anni dalla precedente ed una mortalità che supera il 50% entro 3-5 anni.
La principale lesione dell'avampiede è l'ulcera trofica, che presenta patogenesi multifattoriale: vascolare, neuropatica e dermopatica.
L'ulcera, porta d'ingresso di germi, facilmente si infetta con conseguente propagazione per via diretta all'osso sottostante.
La localizzazione plantare e la perdita di sensibilità impedisce il riscontro delle lesioni cutanee.
La principale espressione della malattia a livello della parte media e posteriore del piede, è il piede neuropatico o articolazione di Charcot, che fa seguito al danno neuropatico, e che presenta un'incidenza del 60%, 30% e 10% rispettivamente nelle articolazioni del tarso e tarso-metatarsiche, metatarso-falangee e tibio-tarsiche.
Numerose metodiche di imaging sono oggi disponibili per lo studio delle diverse espressioni dell'osteomielite nel piede diabetico.
La scelta del singolo esame è condizionata dalla sede e dalla fase di attività della malattia, ed ognuno fornisce informazioni e apporta contributi diversi.
Diagnostica per immagini nell'osteomielite
La demineralizzazione ossea, la reazione periostea e la distruzione ossea rappresentano i classici segni radiografici dell'osteomielite, i quali compaiono solo quando il 30-50% dell'osso è stato distrutto, processo che può richiedere alcune settimane.
La radiografia presenta, inoltre, una bassa specificità poiché molte delle alterazioni tipiche dell'osteomielite si ritrovano anche in altre condizioni, quali le deformità e le fratture ossee.
Nonostante tale metodica non consenta una diagnosi precoce di osteomielite, ed essendo inoltre gravata da un congruo numero di falsi positivi, rappresenta ancora una metodica di screening nel piede diabetico.
Il suo uso routinario è giustificato anche dalle informazioni anatomiche che se ne traggono, utili per interpretare altri studi.
Il ruolo svolto dalla risonanza magnetica nucleare (RMN), nella diagnosi dell'osteomielite, è diverso a seconda della regione del piede che si considera.
Se l'osteomielite interessa il medio e retropiede la specificità della RMN si riduce, poiché il pattern dell'infezione è di comune riscontro anche nella neuro-osteoartropatia.
Inoltre con la RMN appare indistinguibile l'edema midollare e dei tessuti molli dovuto a osteoartropatia, da quello dovuto al processo infettivo, distinzione clinicamente importante poiché l'evoluzione è diversa e sopratutto diverso è il trattamento.
Tuttavia la RMN appare, invece, molto utile nell'escludere la presenza di osteomielite, in quanto il mancato riscontro di alterazioni di segnale a livello del midollo osseo non depone per tale patologia.
Infine, la RMN è utile nella pianificazione del trattamento chirurgico onde stabilire i limiti anatomici da resecare.
Il ruolo della medicina nucleare
La medicina nucleare contribuisce, di concerto con altre metodiche, alla diagnosi di osteomielite e svolge un ruolo cruciale nel follow-up della terapia medica.
Dall'analisi dei dati risulta che la scintigrafia ossea è altamente sensibile ma scarsamente specifica (Tabella 1).
La bassa specificità è dovuta al fatto che la triade di segni tipica dell'osteomielite (aumentata perfusione, iperemia e aumentato uptake nelle immagini tardive) si ritrova anche in altre condizioni associate al piede diabetico non infetto, quali fratture, articolazione neuropatica e infezioni dei tessuti molli di lunga durata.
Per aumentare la specificità della metodica, quindi, sono stati messi in atto alcuni artefizi, come l'acquisizione di immagini tardive, dopo 24h dalla somministrazione del radiofarmaco.
L'accumulo del tracciante nelle regioni infette si protrae per molte ore (a differenza dell'osso normale dove il processo si arresta precocemente), ottenendo così, a distanza di 24h, un rapporto target/background maggiore di quello ottenuto dopo 3h.
Scintigrafia ossea trifasica
Nel medio e retropiede dato l'esteso rimaneggiamento osseo, la scintigrafia ossea trifasica è frequentemente positiva anche in assenza di osteomielite, per cui come la maggior parte delle indagini radiologiche perde in termini di specificità e accuratezza.
La specificità può essere incrementata studiando la lesione con la tecnica del doppio tracciante, cioé effettuando anche una scintigrafia con leucociti marcati al fine di evidenziare l'eventuale sito di infezione.
Al contrario dei polifosfati, i leucociti (WBC) marcati non si accumulano nei siti di aumentato turnover metabolico in assenza di infezione.
Non sorprende quindi, che la scintigrafia con leucociti marcati sia di fondamentale importanza nella diagnosi di osteomielite del piede diabetico.
I valori medi ponderati di sensibilità, specificità e accuratezza dei leucociti marcati con 111In e con 99mTc sono apprezzabili nella tabella 1.
Questo risultato può essere correlato al tipo di isotopo usato; con 111In si ha una bassa risoluzione spaziale e bassa statistica di conteggio e, secondo alcuni autori, il problema può essere risolto marcando i WBC con 99mTc, considerate le migliori caratteristiche del radionuclide.
L'associazione con la scintigrafia ossea, non sembra modificare di molto l'accuratezza diagnostica della scintigrafia con leucociti marcati, tali risultati sono confermati anche dai dati della meta-analisi.
Identificare il segmento infetto nell'avampiede, generalmente non rappresenta un problema poiché esso di norma corrisponde alla regione sovrastante la lesione ulcerosa.
La scintigrafia con leucociti marcati, usata con successo nella diagnosi di osteomielite, viene anche impiegata per monitorizzare la terapia medica.
Scintigrafia con leucociti marcati
Nel medio e retropiede l'accumulo dei leucociti può non essere solo conseguente alla presenza di infezione, poiché tale reperto è presente anche nelle fratture e a livello di processi ossei riparativi.
L'accumulo in tali zone, è conseguente all'infiltrazione di polimorfonucleati a livello delle fratture (fase precoce) e ad attività ematopoietica midollare, intimamente connessa al processo riparativo delle fratture.
La positività dello scan, in queste zone, aumenta il numero dei falsi positivi, con perdita di specificità della metodica.
Pertanto l'infezione andrebbe studiata effettuando sequenzialmente la scintigrafia con leucociti marcati, prima, e quella del midollo osseo dopo.
L'associazione tra queste due metodiche consente di diagnosticare il piede neuropatico infetto, dove le altre metodiche di imaging perdono valore.
Le HIG presentano alti valori di sensibilità, con valori di specificità inferiori a quello dei leucociti marcati.
Questo radiofarmaco si accumula sia nelle aree infette che nell'infiammazione sterile dato il suo aspecifico meccanismo di uptake.
Ciò spiega anche la bassa specificità della metodica.
E' stato descritto anche l'accumulo delle HIG a livello di fratture e ciò limita l'uso di tale farmaco nello studio dell'articolazione di Charcot.
Recentemente è stato descritto, in uno studio comparativo, che la scintigrafia con HIG, a differenza di quella con leucociti marcati, non è in grado di differenziare l'osteomielite dall'infiammazione asettica e dalla cellulite.
Gli anticorpi monoclonali e loro frammenti (Fab1) presentano valori medi di sensibilità, specificità ed accuratezza sovrapponibili a quelli delle HIG.
Questo significa che al pari delle immunoglobuline non possono essere considerati dei traccianti ideali per la diagnosi dei processi infettivi, ma al pari della scintigrafia ossea un test di screening.
Risultati migliori ed incoraggianti sono stati ottenuti utilizzando il frammento Fab1.
Algoritmo diagnostico
Avampiede: se sussiste il sospetto di osteomielite (presenza di ulcera), sarebbe bene effettuare inizialmente una scintigrafia ossea trifasica (con eventuale acquisiszione delle immagini a 24 h).
Qualora il risultato dell'esame sia negativo, l'iter diagnostico si interrompe.
Al contrario si deve procedere effettuando una scintigrafia con leucociti marcati, qualora il precedente esame abbia dato esito positivo, onde confermare o escludere la presenza di infezione, la sua sede e l'eventuale estensione.
Medio e retropiede: l'unico esame che consenta una diagnosi di certezza è la scintigrafia con leucociti marcati associata alla scintigrafia del midollo osseo.
Da non eseguire la scintigrafia ossea.
L'isotopo da preferire nella marcatura dei globuli bianchi è il Tc99m, date le migliori caratteristiche intrinseche del radionuclide, che condizionano sia la risoluzione spaziale che la durata di ogni singola acquisizione, la sua pronta e facile disponibilità.
Preparazione e interferenze
Preparazione del paziente: idratazione; urinare prima dell'inizio dell'esame.
Interferenze farmacologiche: difosfonati e steroidi riducono la captazione del tracciante; i chemioterapici aumentano la ritenzione renale; estrogeni determinano accumulo del radiofarmaco a livello mammario.
Fasi dell'esame
Fase angiografica (prima fase): acquisizione dinamica sul piede (che inizia nel momento in cui il radiofarmaco è somministrato) di 30 frame della durata di 1-2 sec ciascuno.
Osteomielite acuta
La forma acuta non-ematogena può essere il risultato di un trauma penetrante o della diffusione all'osso di una infezione contigua dei tessuti molli.
La forma acuta ematogena di solito interessa l'età pediatrica ed è poco comune nell'adulto.
Nel bambino, nel 50% dei casi è secondaria ad una infezione stafilococcica della cute.
Predilige le metafisi delle ossa lunghe, dove la ricca vascolarizzazione favorisce l'impianto e la proliferazione di batteri.
L'infezione si propaga lungo il periostio o all'interno della cavità midollare e può penetrare la corticale dell'osso attraverso i canali di Havers.
A volte, soprattutto nei pazienti pediatrici, il pus può provocare l'aumento della pressione nella cavità midollare o il distacco del periostio e ischemia locale da congestione vascolare.
L'infezione, nei neonati e nell'adulto, può estendersi alle epifisi attraverso le connessioni vascolari, mentre nei bambini tra gli 1 e i 16 anni l'estensione all'epifisi è ostacolata dal piatto epifisario che interrompe le connessioni vascolari tra metafisi e epifisi.
L'osteomielite acuta è tuttora un importante problema diagnostico nella pratica clinica.
Una diagnosi e un trattamento precoci sono essenziali per ottenere la guarigione.
Un ritardo di 2 - 3 giorni dall'inizio della patologia riduce significativamente l'efficacia della terapia ed aumenta le possibilità che l'estensione della necrosi ossea produca una patologia cronica.
I segni clinici possono essere poco chiari e anche indagini di laboratorio, come leucocitosi e VES, benchè solitamente alterate, sono spesso di poca utilità in quanto del tutto aspecifiche.
L'emocoltura è positiva solo nel 50% circa dei casi.
L'indagine radiografica è comunemente la procedura iniziale in caso di sospetta osteomielite.
Essa è, tuttavia, poco sensibile, rimane generalmente negativa nei primi 10-21 giorni e non è specifica se sono presenti lesioni ossee concomitanti.
Quando la Rx è negativa o dubbia, in presenza di segni clinici sospetti, può essere indicato uno studio scintigrafico.
La Risonanza Magnetica Nucleare ha il vantaggio di un miglior potere risolutivo delle immagini e meglio evidenzia il coinvolgimento dei tessuti molli.
Molti studi indicano che la sensibilità e la specificità di questa metodica sono elevate e possono a volte essere maggiori di quelle della scintigrafia; tuttavia, qualsiasi processo che provochi sostituzione di midollo osseo o che causi un aumento dell'acqua nei tessuti, come fratture, alterazioni metaboliche e tumori, può risultare difficilmente differenziabile da una osteomielite.
Non va, infine, trascurato che la RMN è considerevolmente più costosa di un approccio diagnostico scintigrafico.
In caso di sospetta osteomielite la metodica di imaging radionuclidico di prima scelta è la scintigrafia trifasica con 99mTc-MDP.
Netta iperconcentrazione del radiofarmaco nella fase tardiva, generalmente interessante un'area più estesa rispetto alla lesione radiologica perchè dovuta alla reazione ossea perifocale e all'iperafflusso ematico.
L'indagine è positiva già 24-48 ore dopo l'inizio della sintomatologia e resta tale anche fino ad alcuni mesi dopo la risoluzione clinica.
Un quadro di perfusione normale esclude virtualmente la presenza di un processo infiammatorio acuto.
Un quadro paradosso di franca ipocaptazione causata dall'ischemia da aumentata pressione midollare è comunque possibile e risulta più frequente nei pazienti pediatrici.
Se necessario, immagini più tardive (8 -24 ore) possono accentuare la differenza tra un area focale di ipercaptazione (osteomielite) rispetto alla semplice diffusa iperattività dell'osso dovuta al solo iperafflusso (cellulite).
Nel caso non siano presenti lesioni ossee concomitanti la scintigrafia trifasica presenta sensibilità e specificità pari a circa l'85-95%.
Motivi di riduzione della sensibilità e della specificità, oltre alla presenza concomitante di altre cause di ipercaptazione dei difosfonati come fratture o mezzi di sintesi, sono l'età inferiore ai 6 mesi o molto avanzata, una terapia antibiotica concomitante o una cronicizzazione del processo che riduca l'iperafflusso e il rimaneggiamento osseo.
La scintigrafia scheletrica trifasica risulta, inoltre, poco utile nello studio del piede diabetico con ulcere e cellulite, nel quale la diagnosi differenziale è tra osteomielite e osteopatia neuropatica, che alla scintigrafia trifasica presenta un quadro di ipercaptazione indistinguibile all'osteomielite.
In questo caso la sensibilità della metodica diminuisce al 70% e la specificità al 50% circa.
Nei casi in cui la scintigrafia scheletrica trifasica risulti non conclusiva, in un paziente con un quadro clinico suggestivo per osteomielite, possono essere usati con successo altri radiofarmaci quali il 67Gallio, i leucociti marcati con 111In o con 99mTc-HMPAO, e gli anticorpi antigranulociti marcati.
Il gallio citrato si localizza nelle aree di osteomielite per incorporazione batterica o granulocitaria e per legame con la transferrina e la lattoferrina nei siti di infezione.
Si concentra inoltre nelle aree di osso che presentino un aumentato rimaneggiamento, tanto da essere stato utilizzato in passato come tracciante osteotropo.
A causa della elevata permanenza del gallio nei tessuti molli, benchè le prime immagini possano venire acquisite già 6 ore dopo l'iniezione, è necessario protrarre l'indagine per 24-48 e a volte 72 ore per ottenere immagini sufficientemente informative.
Le immagini con 67Ga sono qualitativamente peggiori rispetto a quelle con 99mTc a causa della maggior energia di emissione, meno adatta per l'utilizzo con le moderne gamma camere, e alla necessità di doverne impiegare quantitativi molto più bassi, per motivi dosimetrici; la scintigrafia con 67Ga presenta infatti una dosimetria nettamente sfavorevole rispetto alla scintigrafia trifasica con 99mTc-difosfonati.
La scintigrafia con 67Ga, grazie ai meccanismi di localizzazione, permette di riconoscere più facilmente l'osteomielite cronica, nella quale l'iperperfusione caratteristica del processo infiammatorio acuto può essere assente.
Il 67Ga risulta particolarmente utile per i pazienti pediatrici nei quali la scintigrafia con 99mTC-MDP presenta molti falsi negativi, sia perchè può essere presente ipoperfusione da aumentata pressione midollare, sia perchè spesso è difficile riconoscere l'ipercaptazione dovuta all'osteomielite se contigua ad una cartilagine di accrescimento che fisiologicamente capta in modo intenso i difosfonati.
Per quest'ultimo motivo il 67Ga è particolarmente utile anche negli adulti quando l'osteomielite è localizzata in regioni con un'alta captazione fisiologica dei difosfonati, come la regione sacro-iliaca.
Il 67Ga è indicato nel caso di sospetta osteomielite nel paziente diabetico perchè, a differenza dei difosfonati, permette spesso di distinguerla dalla osteopatia neuropatica che quasi mai presenta un'intensa captazione del 67Ga.
I leucociti migrano spontaneamente verso le aree di infezione.
La marcatura di leucociti (con 111In o 99mTc-HMPAO) è un procedimento laborioso, da eseguirsi in condizioni di sterilità, con particolare cura perchè le cellule non vengano danneggiate.
Se ben preparati, i leucociti marcati possiedono una sensibilità del 90% e una specificità dell'85% circa, nel riconoscimento di una osteomielite.
La scintigrafia con leucociti marcati risulta preferibile a quella con 67Ga per la diagnosi di osteomielite acuta nella quale predomina l'infiltrazione granulocitaria.
Essa è, inoltre, preferibile in tutti i casi in cui sia necessaria una diagnosi urgente perchè permette di ottenere immagini significative già 6-8 ore dopo l'iniezione.
Le immagini migliori si ottengono, comunque, dopo 24 ore.
L'organo bersaglio è la milza che nel caso di leucociti marcati con 111In riceve circa 120 mGy per una dose standard di 18.5 MBq; per gli altri organi l'esposizione è nettamente inferiore.
Più favorevole è la dosimetria se i leucociti vengono marcati con 99mTc-HMPAO (30 mGy alla milza per una dose di 200 MBq).
La specificità dell'indagine con i leucociti si riduce però nelle aree di osso che contengono midollo perchè i leucociti si localizzano normalmente nel midollo osseo.
Questo problema può essere particolarmente importante quando si sospetti un'osteomielite nelle regioni prossimali degli omeri o dei femori.
In questi casi, per aumentare la specificità, possono essere eseguite in sequenza una scintigrafia midollare con 99mTc-nanocolloidi ed una scintigrafia con leucociti marcati con 111In, sfruttando la differente energia di emissione fotonica dei due radionuclidi.
Dovrà essere considerata molto probabile la presenza di osteomielite in un'area scheletrica che presenti fissazione dei leucociti in assenza di fissazione dei nanocolloidi.
Per superare le difficoltà insite nella marcatura dei leucociti si stanno studiando nuovi radiofarmaci.
Gli anticorpi antigranulociti marcati sembrano promettenti e in studi preliminari presentano elevata sensibilità (> 95%) con una specificità dell'85% circa.
In ogni caso, anche se la diagnosi di infezione è dubbia, la scintigrafia può indicare con precisione l'area da sottoporre a biopsia ossea e successiva indagine microbiologica.
Informazioni aggiuntive sulla scintigrafia ossea
La scintigrafia ossea è un esame di medicina nucleare che permette di studiare l’apparato scheletrico e valutarne il metabolismo.
Si effettua mediante l'iniezione endovenosa di un radiofarmaco che si distribuisce nelle ossa in proporzione alla loro attività metabolica.
Dopo un’attesa di circa 3 ore, il paziente viene fatto distendere sul lettino di una macchina chiamata Gamma-Camera, che registra le radiazioni emesse dal corpo.
Ne risulta un’immagine che riproduce il metabolismo osseo e, di conseguenza, consente di individuare eventuali lesioni presenti, che possono portare all’accumulo del farmaco al loro interno.
L’esame scintigrafico permette, dunque, di diagnosticare tumori benigni o maligni delle ossa, metastasi (cioè lesioni tumorali secondarie determinate da tumori localizzati in altri organi), patologie infiammatorie articolari, infezioni ossee.
Può essere utile, inoltre, nel caso di Malattia di Paget e nella valutazione di sospetta amiloidosi cardiaca.
Si tratta di un esame sicuro, che può essere effettuato anche nei bambini, dal momento che la quantità di radiofarmaco iniettata non determina un’irradiazione particolarmente elevata, per cui non sono noti effetti collaterali né reazioni allergiche.
La scintigrafia non deve essere effettuata in gravidanza perché le radiazioni, per quanto in piccole dosi, possono nuocere all’embrione.
Per questa ragione, di norma, nelle donne in età fertile l’indagine viene eseguita entro i dieci giorni successivi all’inizio dell'ultima mestruazione, oppure quando il test di gravidanza risulta negativo.
Inoltre, dal momento che le sostanze radioattive vengono escrete attraverso il latte materno, nelle donne che allattano l’esame non è indicato se non dopo aver interrotto temporaneamente l’allattamento.
Per eseguire una scintigrafia ossea non serve una preparazione particolare, non occorre essere a digiuno, né interrompere eventuali terapie in corso.
Una buona idratazione, però, può favorire la rapida eliminazione del radiofarmaco e migliorare la qualità dell’immagine.
Per questo, dopo la somministrazione del radiofarmaco, che precede di circa tre ore l’esecuzione dell'esame vero e proprio, si consiglia alla paziente di assumere liquidi in abbondanza (acqua).
Prima di eseguire l'indagine, inoltre, occorre rimuovere oggetti metallici che possono modificare la rilevazione delle radiazioni, come collane, spille, orecchini e piercing.
Non è necessario farsi accompagnare e alla fine dell'esame si può tranquillamente guidare.
Nel caso, però, che il paziente sia claustrofobico e debba ricorrere a una terapia ansiolitica durante l’esame, sarà opportuna la presenza di un accompagnatore che possa guidare l’auto al suo posto.
Per motivi di radioprotezione, è bene non essere accompagnati da persone di età inferiore a 18 anni e donne in gravidanza.
La scintigrafia ossea è una tecnica indolore.
L'unico modesto fastidio può essere legato alla puntura dell’ago usato per la somministrazione endovenosa del farmaco.
Non c’è da attendersi alcun disagio dalla scintigrafia, né effetti collaterali.
La sostanza radioattiva iniettata è marcata con un radioisotopo a breve emivita e a bassa energia, l’iniezione è sicura, ben tollerata e non esistono descrizioni di gravi allergie o di altre preoccupanti reazioni avverse.
Il radiofarmaco iniettato emette radiazioni, ma in dosi molto basse.
L’organo che nel corso dell’esame risulta essere il più esposto alle radiazioni è la vescica, ma è possibile ridurre al minimo i rischi bevendo abbondantemente e urinando dopo l’esame.
La durata dell’indagine vera e propria è di circa 20 minuti.
In questo tempo si chiede alla paziente di stare immobile mentre il dispositivo rivelatore acquisisce le radiazioni emesse dal corpo, che vengono convertite in immagini da un computer.
Il radiofarmaco deve essere iniettato circa tre ore prima dell’esame, per dare tempo al tracciante di accumularsi nello scheletro e di localizzarsi in corrispondenza delle eventuali lesioni.
Non è necessario nessun periodo di osservazione dopo l’esame.
Al termine della scintigrafia ossea è opportuno osservare alcuni piccoli accorgimenti: innanzitutto, per facilitare l’eliminazione del radiofarmaco, occorre bere abbondantemente e urinare spesso.
Tabella 1: Confronto tra le metodiche impiegate
| Lesioni | Sens. | Spec. | Lesioni Acc. | Lesioni VPP | VPN |
|---|---|---|---|---|---|
| 99mTc-MDP | 90.3 | 46.4 | 640 | 65 | 643 |
| 111In- WBC | 86 | 74.4 | 428 | 77 | 398 |
| 99mTc- WBC | 85.8 | 84.5 | 283 | 85.9 | 283 |
| 111In/99mTc- WBC | 80.7 | 88.5 | 147 | 84.6 | 53 |
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