La medicina nucleare gioca un ruolo importante nella diagnostica degli stati infettivi.
Diagnosi delle Infezioni Protesiche: Un Panorama
Se nel corso dei decenni si è enormemente ridotta l’incidenza di complicanze infettive nella chirurgia protesica, assestatasi ormai su valori di 1,7% per gli impianti primari di anca e di 2,5% per quelli di ginocchio, il loro numero assoluto è, in tutti i paesi occidentali, in rapida e costante crescita.
Il numero di impianti protesici di anca e ginocchio nel 2006 è stato, nei soli Stati Uniti di 800.000. Entro il 2030 è prevista una crescita di tali tipologie di interventi pari al 174% per l’anca e 673% per il ginocchio. L’impatto sulla salute pubblica in termini di mortalità (valutata tra 1 e 3%), morbilità e costi economici è destinata ad essere pesantissima.
Nonostante questo particolare settore delle infezioni osteoarticolari abbia goduto gli effetti di un grande interesse e siano cresciuti gli studi che hanno consentito di giungere alla formulazione di linee guida di diagnosi e trattamento largamente note e sostanzialmente condivise dalla maggioranza dei centri, non poche sono le zone d’ombra in cui ancora persistono questioni irrisolte o controverse.
La letteratura recente ci offre una buona opportunità rappresentata da un’ autorevole messa a punto sugli aspetti diagnostici operata dalla American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS) che ha pubblicato nel Giugno 2010 le sue linee guida sulla diagnosi delle PJI. Queste ponderose linee guida consentono di focalizzare alcuni aspetti quali la forte indicazione ad eseguire una artrocentesi nell’iter diagnostico di una sospetta PJI.
Il campione andrebbe raccolto dopo almeno 2 settimane di sospensione della terapia antibiotica ed inviato, oltre che per gli esami colturali, anche per la conta dei globuli bianchi. Questa pratica, spesso enunciata ma raramente messa in pratica, appare utilissima per una corretta diagnosi. A tal proposito appare convergente il parere espresso dalle recenti linee guida francesi che identificano in 1700 cell/mmc il limite di cellule oltre cui la probabilità di infezione appare molto significativo (sensibilità 94%, specificità 88%). Analogamente una percentuale di granulociti superiore al 65% appare fortemente suggestivo per PJI.
Tutta la letteratura, più o meno recente, concorda naturalmente sull’importanza di compiere ogni sforzo possibile per ottenere una precisa diagnosi eziologica. Questo della più precisa definizione eziologica è un altro punto estremamente delicato. E’ noto come in una parte non trascurabile di PJI non sia possibile l’isolamento del germe responsabile.
Un recente lavoro del gruppo della Mayo Clinic ha confermato le osservazioni di studi precedenti che evidenziavano come l’impiego di antibiotici prima dell’esecuzione degli esami colturali sia la principale causa del mancato isolamento dell’agente eziologico.
I tentativi di migliorare l’accuratezza diagnostica hanno visto, negli ultimi anni concentrarsi gli sforzi in particolare sulla rivisitazione di una metodica ben nota ai microbiologi: la sonicazione. Questo trattamento fisico, applicato per la prima volta agli impianti protesici da Tramputz consente di aumentare la sensibilità delle indagini colturali anche in caso di precedente trattamento antibiotico. La sonicazione si è imposta pertanto come procedura routinearia in molti centri clinici che si occupano di PJI, consentendo generalmente un miglioramento della sensibilità diagnostica.
Non possono essere tuttavia sottaciuti gli svantaggi costituiti da costi, tempo necessario, difficoltà organizzative (specie in caso di impianti protesici di grosse dimensioni), rischi di contaminazioni e la possibilità, in caso di imperfetta esecuzione dell’esame, di uccidere, durante la sonicazione, i batteri eventualmente presenti sulla superficie del materiale. Alcuni gruppi si stanno quindi impegnando per trovare vie alternative a tale pratica.
Lo Stafilococco Aureus è il principale responsabile di tale complicanza causando circa il 50% (20-53%) delle infezioni di alto grado. Altri possibili batteri sono solitamente: Stafilococchi coagulasi negativi (CoNS 15%), Pseudomonas aeruginosa, E. Solo nei due terzi dei pazienti le emocolture appaiono positive e dunque è possibile isolare il batterio responsabile. I batteri tipicamente responsabili sono solitamente tipici cutanei o della flora batterica intestinale.
Viene inoltre riportata una importante variabilità per quanto riguarda l’intervallo di tempo intercorso tra la prima procedura, quale essa sia OAR o EVAR, e la diagnosi di infezione protesica. Vogel et coll. I sintomi possono essere divisi specifici o non.
Imaging Nucleare: Scintigrafia con Leucociti Marcati
Nei casi in cui la scintigrafia scheletrica trifasica risulti non conclusiva, in un paziente con un quadro clinico suggestivo per osteomielite, possono essere usati con successo altri radiofarmaci quali il 67Gallio, i leucociti marcati con 111In o con 99mTc-HMPAO, e gli anticorpi antigranulociti marcati.
I leucociti migrano spontaneamente verso le aree di infezione. La marcatura di leucociti (con 111In o 99mTc-HMPAO) è un procedimento laborioso, da eseguirsi in condizioni di sterilità, con particolare cura perchè le cellule non vengano danneggiate. Se ben preparati, i leucociti marcati possiedono una sensibilità del 90% e una specificità dell'85% circa, nel riconoscimento di una osteomielite. La scintigrafia con leucociti marcati risulta preferibile a quella con 67Ga per la diagnosi di osteomielite acuta nella quale predomina l'infiltrazione granulocitaria. Essa è, inoltre, preferibile in tutti i casi in cui sia necessaria una diagnosi urgente perchè permette di ottenere immagini significative già 6-8 ore dopo l'iniezione. Le immagini migliori si ottengono, comunque, dopo 24 ore.
Più favorevole è la dosimetria se i leucociti vengono marcati con 99mTc-HMPAO (30 mGy alla milza per una dose di 200 MBq). La specificità dell'indagine con i leucociti si riduce però nelle aree di osso che contengono midollo perchè i leucociti si localizzano normalmente nel midollo osseo.
Per superare le difficoltà insite nella marcatura dei leucociti si stanno studiando nuovi radiofarmaci. Gli anticorpi antigranulociti marcati sembrano promettenti e in studi preliminari presentano elevata sensibilità (> 95%) con una specificità dell'85% circa.
Altre Tecniche di Imaging
La (FDG)-PET appare di fondamentale importanza nella diagnosi delle infiammazioni protesiche con un elevato tasso di sensibilità e di specificità.
In caso di sospetta osteomielite la metodica di imaging radionuclidico di prima scelta é la scintigrafia trifasica con 99mTc-MDP.
La Risonanza Magnetica Nucleare ha il vantaggio di un miglior potere risolutivo delle immagini e meglio evidenzia il coinvolgimento dei tessuti molli.
Trattamento delle Infezioni Protesiche
E’ ormai riconosciuto dalla grande maggioranza degli autori, che il trattamento di revisione e reimpianto in due tempi deve essere considerato il gold standard nella terapia della maggior parte delle infezioni protesiche. Nonostante lo schema riportato trovi, come detto, generale consenso, non mancano alcuni punti mal definiti o su cui le certezze sono ancora poche. In particolare il modo stesso in cui valutare l’esito del trattamento si presta, come vedremo, a non pochi equivoci.
Per quanto riguarda la valutazione dei risultati vorrei citare due recenti lavori. Betsch e colleghi riportano una percentuale di guarigioni, nella loro casistica trattata in stretto accordo con le linee guida proposte da Zimmerli, del 57%. Il gruppo inglese di Oxford ha pubblicato nel 2010 un bello studio su 152 casi di PJI trattati con revisione in due tempi con un cure rate di 83%.
In entrambi i casi ciò che più condiziona la percentuale di successi pare essere la complessità della casistica trattata. Centri di riferimento tendono spesso ad includere nelle loro casistiche pazienti più complessi dal punto di vista chirurgico, più compromessi dal punti di vista generale o con infezioni da microrganismi a prognosi più sfavorevole.
Quella del reimpianto è, tra le varie fasi del trattamento two stage, quella in cui i dati della letteratura sono più vaghi e fumosi. I tempi del reimpianto, naturalmente legati anche alla durata dello schema antibiotico utilizzato, le valutazioni cliniche che lo precedono, le modalità con cui lo si esegue e il follow up successivo sono tutti punti essenziali per una buona riuscita del trattamento. I due schemi riportati rispondono a due differenti necessità.
Da un lato la sicurezza di reimpiantare in condizioni di assenza di infezione. Tale necessità appare probabilmente meglio soddisfatta dalla seconda modalità. D’altro canto è noto come intervalli di durata superiore ai 3 mesi comportino un più elevato rischio di complicazioni meccaniche. La durata è solo uno degli aspetti. Forse ancor più importante identificare correttamente quali pazienti possono essere reimpiantati e la modalità con cui farlo.
Nessun singolo esame eseguito può fornire dati certi sulla effettiva risoluzione del processo infettivo. Se infatti gli indici di infiammazione ematici (PCR per prima) trovano conferma alla loro utilità anche in dati di letteratura molto recenti, è noto che il loro significato può essere aspecifico e che spesso risultano alterati a causa di processi di altra natura. Ancor più controverso è il ruolo degli esami scintigrafici. Il loro impiego appare facoltativo e molto legato alla loro interpretazione nel contesto globale del paziente.
Riguardo alla scelta di non somministrare una profilassi antibiotica al momento del reimpianto essa è stata a lungo discussa ed è effettivamente discutibile. Tale procedura è comunque suffragata da letteratura autorevole, pur se non numerosa. Il lavoro più recente reperibile in letteratura riporta l’esperienza della Bone Infection Unit di Oxford.
Gli autori descrivono una popolazione di pazienti assai numerosa trattata con un protocollo estremamente simile a quello sopra descritto. La conclusione, in pieno accordo con la nostra esperienza, è che l’esecuzione di esami microbiologici al momento del reimpianto, ancorchè approvata dalle linee guida, non pare poter predire efficacemente la prognosi finale e può esporre al rischio di overtreatment dei pazienti.
Una possibilità ulteriore per evidenziare una eventuale infezione residua è il ricorso all’esame istologico che consente di valutare la presenza di leucociti e di aspetti istologici tipici dell’infezione. Noi utilizziamo da anni la classificazione di Morawietz per classificare prelievi istologici effettuati sia in caso di espianto di protesi, sia al momento del reimpianto. Tuttavia l’interpretazione del dato istologico non è sempre facile e comunque il risultato è disponibile solo alcuni giorni dopo.
Molti clinici considerano più utile eseguire, durante l’intervento di reimpianto, un esame istologico estemporaneo su materiale congelato, metodica largamente utilizzata nella chirurgia neoplastica, Tale procedura, recentemente descritta dallo stesso gruppo tedesco, è stata messa a punto per essere utilizzata al momento di espiantare protesi mobilizzate la cui natura non settica possa essere dubbia (praticamente tutte le mobilizzazioni). Per questo impiego essa è fortemente raccomandata dalle già citate linee guida AAOS.
Le possibilità di guarire una infezione protesica sono decisamente inferiori se si scelga di mantenere in sede l’impianto. E’ piuttosto difficile, ed a mio avviso anche inutile, tentare di fornire un dato globale sulla percentuale di successo delle terapie conservative per la grande eterogeneicità delle popolazioni comprese nei differenti studi presenti in letteratura.
C’è un generale accordo sul fatto che un trattamento conservativo trovi indicazione primaria unicamente in caso di infezione recente. Tale condizione può essere ricondotta ad una infezione insorta acutamente a poca distanza dall’impianto (generalmente entro 3-4 settimane) o ad una infezione tardiva ematogena insorta acutamente in un paziente con impianto protesico stabile.
L’altra possibilità di impiego delle strategie conservative è rappresentata dal trattamento conservativo offerto a pazienti che non possono rimuovere l’impianto. Tale impossibilità può essere determinata dall’età, dall’eccessivo rischio operatorio, da difficoltà tecniche legate alla natura ed al tipo di impianto e dalla valutazione della qualità dell’osso e della possibile funzionalità residua dopo l’intervento. Si tratta in buona sostanza, nella grande maggioranza dei casi, non di una scelta ma di una decisione obbligata, volta a tentare di mantenere un accettabile controllo dell’infezione e a garantire al paziente una accettabile funzionalità.
Le uniche indicazioni primarie al trattamento conservativo restano quindi l’infezione precoce e l’infezione tardiva ematogena insorta di recente. Su queste vi è consenso sulle più recenti linee guida. Svariate ricerche, nel corso degli anni, hanno fornito elementi a favore di tale impostazione.
In particolare lo studio di Zimmerli del 1998 che, in quello che forse resta a tutt’oggi l’unico studio randomizzato sulle infezioni ortopediche, dimostrava come in pazienti, affetti da PJI da stafilococco, trattati con debridment precoce e terapia soppressiva avessero una percentuale di guarigione del 100% quando trattati con associazione di rifampicina e fluorochinolonico. I risultati eccellenti di questo studio sono forse legati in parte alla stretta selezione dei pazienti, al loro numero piuttosto esiguo ed alle particolarità microbiologiche di questa popolazione in cui era praticamente sconosciuta la meticillino resistenza. Un recente studio del gruppo di J.Parvizi ha dimostrato una percentuale di successo di solo 44% (decisamente molto meno incoraggiante rispetto ad altri studi).
Personalmente ritengo che l’enfasi posta su tale metodica negli ultimi anni potrebbe essere stata eccessiva per due ordini di ragioni. La prima è una ragione teorica; se l’infezione protesica si verifica principalmente all’interfaccia protesi/osso quale può essere l’influenza di un debridment artrotomico che necessariamente non interessa questa fondamentale area? Inoltre dal punto di vista pratico sono da considerare accettabili percentuali di guarigione mediamente intorno a 75-80% in condizioni cliniche che potrebbero essere ideali per ottenere, con un intervento di sostituzione protesica, risultati potenzialmente ben migliori?
Il problema attuale è, casomai, far si che i principi generali del trattamento siano applicati e condivisi universalmente e non solo a livello di alcuni centri specializzati. L’importanza di ciò mi pare ben dimostrata dal recentissimo studio di Belinda Betsch e collaboratori che dimostra come l’applicazione nella pratica quotidiana delle linee guida si sia dimostrata in grado di produrre risultati migliori rispetto a quelli ottenuti quando il medico operava al di fuori di queste.
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