Scopri le Ultime Innovazioni di Renato Bassan per la Leucemia Linfoblastica Acuta in Ematologia

In un'epoca in cui la medicina di precisione sta riscrivendo le regole dell'oncologia, anche la gestione della leucemia linfoblastica acuta a cellule B cerca nuovi approcci. Questo articolo esplora le recenti pubblicazioni di Renato Bassan nel campo dell'ematologia, concentrandosi in particolare sui progressi nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA).

Studio GIMEMA LAL2317: Immunoterapia Precoce con Blinatumomab

Un nuovo studio, pubblicato su Blood, riporta i risultati del protocollo GIMEMA LAL2317 nella Ph− B-ALL, la forma Philadelphia-negativa della leucemia linfoblastica acuta a cellule B. E mostra come la somministrazione precoce del blinatumomab, un anticorpo bispecifico che si comporta come un “ponte” che avvicina le cellule T alle cellule tumorali, causandone poi la distruzione, possa avere una differenza significativa nel trattamento della patologia. Ci racconta questo lavoro Renato Bassan, primo autore dello studio e direttore dell’Unità Operativa Complessa di Ematologia dell’Ospedale dell’Angelo di Venezia-Mestre.

Il Protocollo GIMEMA LAL2317

La Ph− B-ALL è un tumore maligno che colpisce i linfoblasti B, le cellule immature del sistema immunitario. È una malattia aggressiva, con un elevato rischio di recidive, che richiede un trattamento tempestivo.

“Il blinatumomab è un anticorpo noto da almeno una decina d’anni e che ha già mostrato un’efficacia importante nelle fasi di recidiva, resistenza e persistente malattia residua minima (Minimal Residual Disease, MRD)”, spiega l’ematologo. “In particolare, la sfida del nuovo lavoro è stata trasferirlo nella terapia iniziale”.

Il nuovo studio ha seguito 149 pazienti di età compresa tra i 18 e i 65 anni. Il protocollo prevedeva un trattamento chemioterapico di prima linea, e, dopo il terzo e il sesto ciclo di chemioterapia, l’impiego di due cicli di blinatumomab endovenoso.

“Il principale obiettivo clinico (endpoint primario) dello studio era la valutazione del tasso di negativizzazione della MRD”, spiega ancora Bassan. “La MRD indica la presenza di cellule leucemiche residue non rilevabili con l’osservazione al microscopio, ma identificabili con tecniche molecolari ad alta sensibilità. In altre parole, valutare la MRD è come cercare le ultime cellule tumorali occulte dopo che il paziente ha raggiunto la remissione clinica; rappresenta un fondamentale fattore prognostico per la Ph− B-ALL (e per altre neoplasie ematologiche)”.

Risultati del Protocollo GIMEMA LAL2317

Prima del trattamento con blinatumomab, il 72% dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta Ph− a cellule B era MRD-negativo, privo di cellule tumorali residue; dopo il primo ciclo di trattamento con l’anticorpo, la percentuale è salita al 93%. Un risultato molto positivo e che può essere letto anche in un altro modo: dei pazienti MRD-positivi, il 73% si è negativizzato dopo il trattamento.

Il gruppo di ricerca ha raccolto anche altri dati, tra cui quelli relativi alla sopravvivenza a tre anni: globalmente pari al 71%, e si incrementa all’82% nelle persone trattate con blinatumomab. Inoltre, la sopravvivenza libera da malattia risultava del 65%, e con percentuali significativamente maggiori (92%) nelle persone più giovani e con MRD negativa precoce.

“In termini generali, questi sono risultati molto positivi”, commenta Bassan. Che precisa, comunque, la necessità di ampliare i risultati con ulteriori e più ampi studi per confermare e strutturare al meglio i dati.

L’attuale studio ha coinvolto un numero relativamente limitato di pazienti (anche se è importante considerare che la Ph− B-ALL è una neoplasia piuttosto rara), ma moltissimi centri di studio italiani. È un elemento che indica come il protocollo abbia potuto essere applicato anche in centri con pochi pazienti, a suggerire una possibile replicabilità pressocché ovunque, senza la necessità di strutture specifiche e difficilmente reperibili.

“L’aggiunta dell’immunoterapia nel trattamento di queste neoplasie sta dando risultati importanti: per questo ora si cerca di sfruttare appieno questi farmaci, integrandoli nel trattamento di prima linea e magari riducendo la necessità di chemioterapia intensiva e trapianti, se ciò sarà dimostrato possibile; tanto più che il blinatumomab è in generale ben tollerato”, conclude l’ematologo.

“In questo contesto, inoltre, dovremo concentrarci sulle persone con i fattori prognostici più sfavorevoli, per identificare strategie terapeutiche più efficaci”.

Studio GIMEMA LAL 1913: L'Efficacia del Farmaco Pegaspargasi

Nei pazienti adulti trattati anche con Pegaspargasi si ottimizza la sopravvivenza libera da malattia a 3 anni dalla remissione. Pegaspargasi (ovvero asparaginasi) è un farmaco chiave negli schemi di trattamento dei pazienti in età pediatrica affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA). Lo studio GIMEMA LAL 1913, avviato nel 2013, ha valutato gli effetti del farmaco introducendolo in un nuovo protocollo per il trattamento dei pazienti in età adulta. I risultati dei controlli nel lungo periodo sono stati presentati durante l’ultimo convengo dell’Associazione europea di ematologia (EHA) a Vienna.

Pegaspargasi è un enzima che degrada l’aminoacido asparagina. Si tratta di una forma modificata di asparaginasi, ottenuta tramite ‘PEGilazione’, che ne aumenta l’attività nel tempo. Senza l’aminoacido asparagina, che serve per la crescita e la moltiplicazione cellulare, le cellule leucemiche muoiono non essendo in grado di procedere alla sintesi proteica.

L’approvazione definitiva dell’EMA (Agenzia europea del farmaco) per l’uso di questo farmaco come componente della terapia per la LLA nei pazienti pediatrici e adulti è arrivata nel 2016.

“Il farmaco Pegaspargasi esiste già da tempo, ma quando nel 2013 abbiamo avviato lo studio non era ancora registrato per il trattamento della LAL nell’adulto e questo ci ha dato lo spunto per una ricerca clinica prospettica per valutarne l’applicabilità e i risultati in questa specifica, difficile categoria di pazienti”, spiega Renato Bassan, direttore del reparto di Ematologia dell’Ospedale dell’Angelo di Mestre e primo autore dello studio.

“L’obiettivo dello studio era migliorare i risultati ottenuti con i protocolli di trattamento precedenti, che davano sopravvivenza libera da malattia nel 45% dei pazienti a due anni dalla remissione”, continua Bassan. “Per questo abbiamo adottato uno schema di trattamento che è di ispirazione pediatrica, come quelli che danno i risultati migliori, aggiungendo Pegaspargasi”.

Hanno preso parte allo studio 203 pazienti, con età compresa tra i 18 e i 65 anni. L’arruolamento ha avuto una durata di circa 4 anni, dopodiché è stata avviata una fase di monitoraggio, andata avanti per poco più di 3 anni, al termine della quale sono stati elaborati i dati.

“Con questo nuovo trattamento abbiamo ottenuto tassi di remissione completa del 91%, con sopravvivenza libera da malattia superiori del 70% a 2 anni e di poco inferiore a 3 anni e oltre”, commenta Bassan.

Buoni i dati anche in termini di sicurezza del trattamento: “Anche se per i pazienti con età superiore ai 55 anni abbiamo dovuto ridurre le dosi di Pegaspargasi perché dava livelli di tossicità alti, complessivamente gli effetti avversi sono analoghi o inferiori a quelli di altri studi simili presenti in letteratura. Per cui, non abbiamo peggiorato la tossicità del protocollo ma abbiamo ottenuto i benefici del farmaco”.

I risultati preliminari dello studio GIMEMA LAL 1913 hanno già permesso di avviare nuovi studi per il trattamento di pazienti con leucemia linfoblastica acuta, associando Pegaspargasi anche in altri schemi di trattamento innovativi.

Terapia "Chemio-Free" per la LAL Ph+ negli Adulti

Un gruppo di ricerca tutto italiano ha dimostrato che una combinazione di terapia mirata a bersaglio molecolare e immunoterapia può fronteggiare con successo il tipo più frequente di leucemia acuta linfoblastica degli adulti, evitando la chemioterapia e i suoi pesanti effetti collaterali. I risultati della terapia “chemio-free” sperimentata in un campione di pazienti adulti affetti da leucemia acuta linfoblastica (LAL) con una alterazione del cromosoma Philadelphia (Ph+), confermano il successo del protocollo clinico messo a punto da un gruppo di ricerca tutto italiano.

Nello studio, condotto dai Centri di Ematologia che afferiscono al Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA) con il coordinamento di Robin Foà, sono stati coinvolti 63 pazienti con LAL Ph+ di età superiore a 18 anni e senza limite inclusivo di età (il più anziano aveva 82 anni), sottoposti a una prima fase di trattamento (induzione) con l’inibitore tirosin chinasico dasatinib, seguito da una seconda fase (consolidamento) con l’anticorpo monoclonale bispecifico blinatumomab, quindi una terapia di induzione e consolidamento senza chemioterapia.

Il 98% dei pazienti raggiunge la remissione ematologica completa, ovvero non presenta più tracce di malattia
Il 60% mostra quella che gli esperti chiamano risposta molecolare
Dopo un anno e mezzo dall’inizio del trattamento la sopravvivenza generale è pari al 95%
La sopravvivenza senza la malattia arriva all’88%

Ebbene, già dopo la prima fase di induzione, 3 pazienti su 10 mostravano una risposta molecolare e i numeri sono raddoppiati (6 pazienti su 10) dopo i due cicli di blinatumomab previsti nello studio, fino ad arrivare a 8 su 10 se i cicli di anticorpo aumentavano.

“Con questo trattamento riusciamo a stimolare il sistema immunitario che si attiva contro il tumore e gli effetti collaterali del trattamento sono limitati. “Va anche sottolineato - aggiunge ancora Foà - l’impatto di questa strategia terapeutica sulla qualità di vita dei pazienti dovuto ai limitati effetti collaterali e alla ridotta ospedalizzazione. Questo è stato di particolare rilievo durante il picco primaverile della pandemia di Covid-19. L’induzione e il consolidamento con dasatinib e blinatumomab durano in tutto circa 6 mesi e poter eseguire gran parte del trattamento a domicilio ha permesso di non interrompere né ritardare la terapia prevista”. Conclude Foà, che assieme ai colleghi sta già lavorando a nuove opzioni “chemio-free” per questa forma di leucemia “Questo studio è un punto di arrivo che apre ulteriori sviluppi.

Efficacia a Lungo Termine della Terapia Combinata

I risultati del follow-up a lungo termine di uno studio italiano del Gruppo GIMEMA coordinato da Robin Foà, della Sapienza Università di Roma, confermano l’efficacia, a oltre quattro anni dalla diagnosi, di una terapia di prima linea basata sull’uso combinato di due farmaci che agiscono in modo mirato sul tumore senza il ricorso a chemioterapia e trapianto. La leucemia acuta linfoblastica Philadelphia positiva (LAL Ph+) rappresenta il sottogruppo più frequente di questo tipo di tumore del sangue negli adulti, la cui incidenza aumenta progressivamente con l’età. Sopra i 50 anni può infatti interessare un caso su due. Nel passato era considerata la neoplasia ematologica con il decorso più infausto, in quanto poco rispondente alla chemioterapia.

La prognosi è cambiata dall’inizio degli anni 2000 con l’introduzione nella pratica clinica degli inibitori delle tirosin-chinasi, una terapia mirata alla lesione genetica che caratterizza la LAL Ph+. In tutti i protocolli nazionali del gruppo cooperatore GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell’Adulto) si è deciso di trattare i pazienti nella prima fase - quella detta “di induzione” - con un inibitore delle tirosin-chinasi associato alla terapia steroidea, senza chemioterapia. Si è osservato che con questa strategia si ottenevano percentuali molto elevate di remissioni cliniche e limitati effetti collaterali, in pazienti di tutte le età.

Il gruppo guidato da Robin Foà di Sapienza Università di Roma ha poi utilizzato un inibitore delle tirosin-chinasi di seconda generazione (dasatinib) seguito da un trattamento di consolidamento con un anticorpo monoclonale bispecifico (blinatumomab) in grado di riconoscere due antigeni, uno sulle cellule tumorali e uno sui linfociti che sono così attivati contro il tumore. L’uso congiunto dei due farmaci ha permesso di ottenere una remissione completa della leucemia nel 98% dei pazienti, di tutte le età, senza effetti collaterali rilevanti e senza dover ricorrere alla chemioterapia sistemica.

Oggi arrivano i dati di oltre quattro anni di follow-up dei pazienti (53 mesi), pubblicati dallo stesso gruppo sul Journal of Clinical Oncology. I risultati confermano l’efficacia di questa strategia terapeutica con percentuali di sopravvivenza tra il 75% e l’80%. Lo studio ha anche mostrato che il 50% dei pazienti è stato trattato con la sola terapia combinata, senza dover ricorrere a chemioterapia o trapianto.

“Questi risultati - commenta Robin Foà, Professore Emerito di Ematologia presso Sapienza Università di Roma - sono i migliori fino a oggi ottenuti perché si sono mantenuti nel tempo e, soprattutto, a prescindere dall’età dei pazienti. Ciò dimostra che questa strategia terapeutica basata su una terapia a base di un inibitore delle tirosin-chinasi, mirata all’alterazione genetica caratteristica della LAL Ph+, e associata a un anticorpo immunoterapico bispecifico, rappresenta davvero il futuro della terapia per pazienti di tutte le età con LAL Ph+.