Il colesterolo è un grasso fondamentale per la salute dell'organismo. Ad esempio, è un costituente delle membrane cellulari ed è utilizzato per produrre sostanze utili all’organismo come la vitamina D, il testosterone e gli estrogeni.
In effetti, il colesterolo viene spesso suddiviso in due categorie: “colesterolo buono” e “colesterolo cattivo”. Questa distinzione dipende dalle proteine che lo trasportano nel sistema sanguigno. Infatti, i grassi non possono viaggiare liberamente nel sangue, costituito prevalentemente da acqua: come l’olio nell’acqua, non resta in sospensione. Quindi, il colesterolo è trasportato da delle proteine (lipoproteine).
LDL (lipoproteine a bassa densità) trasportano il colesterolo sintetizzato dal fegato (definito colesterolo LDL) al resto del corpo. HDL (lipoproteine ad alta densità) rimuovono il colesterolo in eccesso dai diversi tessuti e lo trasportano nuovamente al fegato, che lo eliminerà.
Quando il livello di grassi nel sangue è troppo alto (iperlipidemia) l’organismo può andare incontro a problemi rilevanti. Infatti, si può accumulare sulla parete delle arterie, infiammandole e provocando l’indurimento delle arterie (aterosclerosi) e la formazione di incrostazioni all’interno di esse (ateroma), con la possibilità di formazione di trombi che compromettono il normale flusso sanguigno. In particolare, sono le proteine LDL ossidate a contribuire a questo processo.
Se un’arteria si chiude, la parte del corpo che riceve sangue da essa può morire: se è una coronaria (arteria del cuore), non ricevono ossigeno le cellule cardiache, per cui si può avere un infarto del miocardio; se l’arteria porta sangue al cervello, si può avere un ictus.
L’ipercolesterolemia è la condizione in cui il colesterolo totale (LDL e HDL insieme) è troppo alto. Si può individuare grazie all’esame del sangue noto come colesterolemia, profilo lipidico o pannello lipidico, che misura i livelli di colesterolo ematico.
Nel leggere i risultati dell’analisi del sangue, è importante considerare che i livelli di colesterolo nel sangue possono variare anche del 10% da un giorno all’altro. Il colesterolo totale è considerato alto quando supera i 200 mg/dl (molto alto se supera i 240 mg/dl), mentre il colesterolo LDL è alto quando supera i 100 mg/dl. È importante anche che il valore di colesterolo buono (HDL) sia di almeno 50 mg/dl.
Cause e Fattori di Rischio
Le cause principali del colesterolo alto sono la presenza di altri disturbi e patologie e la predisposizione genetica. In particolare, la concentrazione degli ormoni nel sangue può influenzare l'ipercolesterolemia: questo si osserva, ad esempio, nelle donne, che giovano di un livello di colesterolo LDL ridotto dagli estrogeni.
Altri fattori che influenzano i livelli di colesterolo includono:
- Età: Il colesterolo LDL aumenta con l’età, soprattutto tra le donne.
- Diabete
- Farmaci
Prevenzione e Gestione
La prevenzione è la strategia principale per mantenere la colesterolemia entro i livelli consigliati. Nelle forme lievi, la correzione dello stile di vita può essere risolutiva. Su suggerimento dei medici, può rendersi necessario un intervento farmacologico: esistono diverse categorie di farmaci in grado di ridurre la colesterolemia.
Un’alimentazione varia ed equilibrata è raccomandata per tutte le persone, in ogni fascia d’età. Gli elementi chiave sono i vegetali e pochi grassi, in particolare quelli saturi. Aumentare l’apporto di vegetali, mangiando molta frutta, verdura e legumi. Infatti, i vegetali sono definiti gli alimenti amici del cuore perché sono ricchi di fibre, steroli vegetali e sostanze antiossidanti, che riducono i livelli di colesterolo nel sangue.
La colesterolemia è influenzata dal tipo di grassi presenti nella dieta: quelli saturi, di origine animale, provocano l’aumento del colesterolo-LDL, mentre quelli insaturi, di origine vegetale, possono abbassarlo e contribuire ad innalzare l’HDL. Sono da preferire oli vegetali polinsaturi o monoinsaturi, primo fra tutti l’olio extravergine di oliva, ma anche quelli di semi (soia, girasole, mais, arachidi).
Per mantenere sotto controllo il colesterolo, gli esperti suggeriscono di limitare soprattutto i grassi animali presenti nei:
- Alimenti ricchi di grassi saturi, in particolare condimenti derivanti da grassi animali (come condimenti come burro, lardo, strutto, panna), carni rosse (soprattutto se processate) e formaggi (pecorino, formaggio spalmabile e parmigiano).
- Frattaglie (fegato, cervello, reni) e insaccati ad elevato tenore in grassi saturi.
- Bevande alcoliche, soprattutto nei casi di ipercolesterolemia associata a ipertrigliceridemia.
- Zuccheri semplici come glucosio, saccarosio e fruttosio, soprattutto da bevande zuccherate.
Linee Guida e Obiettivi Terapeutici
Le linee guida ESC/EAS 2019 per la gestione delle dislipidemie si basano sul motto “lower is better”. L’importanza della corretta gestione del colesterolo LDL è legata alla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari aterosclerotici. Per la corretta gestione del paziente con ipercolesterolemia bisogna partire dal concetto che non tutti i pazienti sono uguali e che il trattamento va personalizzato.
Il primo step consiste nell’individuare il rischio cardiovascolare totale del paziente attraverso un sistema di valutazione. In base al punteggio del sistema SCORE o di specifiche variabili quali precedenti eventi cardiovascolari aterosclerotici, diabete mellito di tipo 1 o 2, elevati livelli di fattori di rischio individuali o insufficienza renale cronica, le linee guida dividono le categorie di rischio in quattro livelli: basso, moderato, elevato e molto elevato (vedi tabella 1). In relazione alla specifica categoria di rischio del paziente viene definito l’obiettivo terapeutico di colesterolo LDL da raggiungere.
Nei pazienti a rischio molto alto l’obiettivo è una riduzione del colesterolo LDL ≥ del 50% rispetto al basale e un valore < 1.4 mmol/L (<55 mg/dL), in quelli a rischio alto si prefigge una riduzione del colesterolo LDL ≥ del 50% rispetto al basale e un valore < 1.8 mmol/L (<70 mg/dL), in quelli a rischio moderato il valore di LDL deve essere < 2.6 mmol/L (<100 mg/dL) e, infine, in quelli a basso rischio il valore di LDL deve essere <3.0 mmol/L (<116 mg/dL).
Trattamento Farmacologico
Dal punto di vista del trattamento farmacologico le statine rappresentano il farmaco di prima scelta. Il grado di riduzione del colesterolo LDL è dose-dipendente e varia in base al tipo di statina utilizzata. Esistono, infatti, statine ad alta, moderata e bassa intensità. Quelle ad alta intensità riducono, in media, il colesterolo LDL di almeno il 50%, quella a moderata intensità lo riducono del 30-50%.
Quando si inizia una terapia con una statina si procede alla somministrazione della dose più alta tollerata per raggiungere l’obiettivo di colesterolo LDL fissato. Se gli obiettivi non dovessero essere raggiunti, si raccomanda l’associazione con ezetimibe. L’ezetimibe, in monoterapia a 10 mg/die, riduce il colesterolo LDL del 15 - 22% con relativa alta variabilità individuale. Invece, aggiunto in terapia con statine, riduce i livelli di colesterolo LDL di un ulteriore 21 - 27%.
Per i pazienti in cui l’obiettivo del colesterolo LDL non potesse essere raggiunto con una dose massima tollerata di statine più ezetimibe, può essere presa in considerazione l’aggiunta di un inibitore della proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). Negli studi clinici, gli inibitori della PCSK9, da soli o in combinazione con statine e/o altre terapie ipolipemizzanti, hanno dimostrato di ridurre significativamente i livelli di colesterolo LDL in media del 60%, a seconda della dose.
Inoltre, se l’obiettivo non viene raggiunto, può essere considerata l’associazione di statine e un sequestrante degli acidi biliari. Con questi farmaci la riduzione del colesterolo LDL è del 18 - 25%, considerando una dose giornaliera massima di 24 g di colestiramina, 20 g di colestipolo o 4.5 g di colesevelam.
Inclisiran: Una Nuova Frontiera Terapeutica
Recentemente, l’AIFA ha dato il via libera alla rimborsabilità per inclisiran: farmaco a base di piccoli RNA (siRna). Si basa sul meccanismo di “RNA silencing” l’innovativo farmaco che ha l’obiettivo di ridurre i livelli di colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità, il cosiddetto “colesterolo cattivo”), principale causa dell’aterosclerosi: la patologia vascolare più diffusa al mondo, responsabile della maggioranza degli eventi coronarici e cerebrovascolari acuti.
Inclisiran rientra nella classe delle terapie su RNA, in particolar modo dei farmaci che agiscono con il meccanismo di "RNA silencing". Il principio attivo si basa su una piccola molecola di RNA (Small-Interfering RNA, siRNA) che agisce modulando negativamente l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA) responsabile della produzione di PCSK9: una proteina coinvolta nel metabolismo del colesterolo.
Come riportato dall’Agenzia europea per i medicinali, Inclisiran deve essere usato in associazione a una dieta a basso contenuto di grassi e in associazione a una statina - o in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per l'LDL-C con la dose massima tollerata di una statina, in pazienti intolleranti o per i quali è controindicato l’uso delle statine. Inclisiran viene somministrato con due iniezioni all'anno, per via sottocutanea.
Negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), con equivalenti di rischio ASCVD e con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), inclisiran ha dimostrato una riduzione efficace e sostenuta del colesterolo LDL fino al 52% in più rispetto al placebo con due somministrazioni all’anno. Inoltre, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta con inclisiran è stata mantenuta per 17 mesi, con un profilo di sicurezza e tollerabilità simile al placebo.
Ipercolesterolemia Familiare (FH)
L’ipercolesterolemia familiare (FH) è una malattia ereditaria in cui un’alterazione genetica provoca livelli estremamente elevati di colesterolo nel sangue. In particolare, ad aumentare è il colesterolo LDL (Low Density Lipoproteins, lipoproteine a bassa densità), il cosiddetto “colesterolo cattivo”. Nella maggior parte dei casi, la patologia è dovuta a mutazioni a carico del gene che codifica per il recettore delle LDL, il quale, non funzionando correttamente, non riesce a 'catturare' le particelle di colesterolo LDL e a permetterne la rimozione dal sangue.
La FH può presentarsi in due forme: l'ipercolesterolemia familiare eterozigote, meno grave e spesso asintomatica, che si verifica quando un bambino eredita una sola copia del gene difettoso da uno dei suoi genitori, e l'ipercolesterolemia familiare omozigote, molto rara ma anche molto più grave, che insorge quando un bambino eredita il gene difettoso da entrambi i suoi genitori.
La diagnosi di ipercolesterolemia familiare può essere fatta sulla base dell’anamnesi personale e familiare del paziente e sull'identificazione di alcuni segni clinici che, se presenti, sono indicativi della malattia: i più comuni sono dei rigonfiamenti sui tendini del tallone e delle mani (xantomi) o sulle palpebre (xantelasmi). La conferma diagnostica si ottiene mediante test genetico volto ad individuare le mutazioni coinvolte nella patogenesi della malattia.
Le persone affette da FH devono seguire una dieta a basso contenuto lipidico, associata a una terapia ipolipemizzante basata sull’uso di vari farmaci, fra cui statine, ezetimibe, sequestranti degli acidi biliari e niacina. Nelle persone con malattia omozigote è necessario ricorrere alla rimozione meccanica del colesterolo LDL dal sangue, utilizzando una metodica simile alla dialisi, chiamata aferesi lipoproteica.
Indice di Rischio Cardiovascolare
Al fine di avere una miglior comprensione della situazione occorre considerare il rapporto tra colesterolo totale e HDL, ovvero l'indice di rischio cardiovascolare. Questo rapporto infatti è un marcatore di rischio più attendibile rispetto al conteggio delle sole LDL e del colesterolo totale.
Indice di Rischio (IR) = (Colesterolo Totale)/(Colesterolo HDL)
Valori inferiori a 5 nell'uomo e 4,5 nella donna indicano uno scarso rischio di cardiopatie.
Tabella 1: Categorie di Rischio Cardiovascolare e Obiettivi Terapeutici LDL
| Categoria di Rischio | Obiettivo LDL |
|---|---|
| Molto Alto | Riduzione ≥ 50% rispetto al basale e valore < 1.4 mmol/L (<55 mg/dL) |
| Alto | Riduzione ≥ 50% rispetto al basale e valore < 1.8 mmol/L (<70 mg/dL) |
| Moderato | Valore LDL < 2.6 mmol/L (<100 mg/dL) |
| Basso | Valore LDL <3.0 mmol/L (<116 mg/dL) |
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