Esattamente come la storia, anche la medicina è fatta di momenti topici: scoperte e innovazioni che, consentendo alla classe medica un migliore controllo su molte patologie, si sono rivelate opportunità concrete per migliorare la vita dei pazienti.
Una rivoluzione alla lotta contro il colesterolo arriva da un nuovo farmaco a Rna messaggero che con sole due iniezioni l'anno (una ogni sei mesi) dimezza i livelli di colesterolo nel sangue. I segnali molto positivi arrivano a due anni dall'inizio dello studio Cholinet i cui risultati sono pubblicati su Journal of the American College of Cardiology: tra novembre 2022 e febbraio 2024 la ricerca ha preso in esame 659 pazienti con un'età media 63 anni e in gran parte uomini. A loro è stato somministrato l'inclisiran che ha dato importanti evidenze nella cura al colesterolo: a tre mesi dalla prima dose e subito dopo una seconda somministrazione "è stata raggiunta una riduzione media del colesterolo del 51% permettendo di ottenere livelli di colesterolo di 50 mg/dl, al di sotto del target stabilito dalle linee guida correnti", ha spiegato il prof. Pasquale Perrone Filardi, presidente della Società italiana di cardiologia (Sic) e direttore della Scuola di specializzazione in Malattie dell'apparato cardiovascolare dell'Università Federico II di Napoli.
Ma è andata ancora meglio per quanto riguarda il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari: dopo sole due dosi di inclisiran i pazienti hanno visto un 57% in meno dei livelli di colesterolo "inferiori a 55 mg/dl e nel 69% livelli di Ldl (colesterolo cattivo, ndr) al di sotto di 70 mg/dl. A nove mesi dall'inizio dello studio, e dopo una terza dose del farmaco, la riduzione media dei valori Ldl ha raggiunto mediamente il 56% e ha nuovamente mostrato i risultati più significativi tra i pazienti ad alto rischio che nel 67% dei casi, cioè circa due terzi, sono riusciti a ottenere valori di colesterolo inferiori a 55 mg/ dl e nell'80% al di sotto di 70 mg/dl", ha sottolineato l'esperto all'AdnKronos. La cosa fondamentale di questa ricerca è che gli effetti positivi si sono osservati quasi sul 100% dei partecipanti che dà ottime indicazioni per un futuro con questa nuova terapia.
Cos'è Inclisiran?
Inclisiran è un siRna, il primo ipocolesterolemizzante giunto a una fase così avanzata della sperimentazione clinica. Si tratta della prima terapia a base di small-interfering RNA (siRNA) per la riduzione del colesterolo LDL, e rappresenta un nuovo approccio alla gestione dei pazienti con ipercolesterolemia. È innovativo nel suo meccanismo d’azione poiché rientra nella classe degli agenti terapeutici RNAi (RNA interference), farmaci che silenziano gli RNA messaggeri (mRNA). Questo meccanismo aumenta la capacità del fegato di assorbire il colesterolo LDL e porta di conseguenza a una riduzione dei livelli di colesterolo LDL presente nel sangue.
Inclisiran rientra nella classe delle terapie su RNA, in particolar modo dei farmaci che agiscono con il meccanismo di "RNA silencing". Agisce peri disattivare (“spegne”) l’mRNA che trasmette le informazioni per la proteina PCSK9, implicata nel trasporto e nella distruzione dei recettori che legano il colesterolo con il risultato di ridurre il livello di colesterolo LDL. Interagendo con l'Rna messaggero (mRna), quello a corta catena (siRna) innesca il «silenziamento» del gene che codifica per l'enzima PCSK9. Compito di quest'ultimo è ridurre il numero di recettori che legano le lipoproteine a bassa densità (Ldl) e favoriscono l'assorbimento della frazione più pericolosa del colesterolo all'interno delle cellule (rimuovendolo dal circolo sanguigno).
Il principio attivo si basa su una piccola molecola di RNA (Small-Interfering RNA, siRNA) che agisce modulando negativamente l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA) responsabile della produzione di PCSK9: una proteina coinvolta nel metabolismo del colesterolo. Inclisiran ha un’elevata affinità per il fegato e agisce direttamente a livello degli epatociti, dove dirige la scomposizione catalitica dell'mRNA di PCSK9 e incrementa l'espressione del recettore LDL-C sulla superficie cellulare. Al contrario, aumentando il numero di recettori di superficie, molecole come inclisiran favoriscono la rimozione del colesterolo «cattivo» dalle arterie e l'assorbimento a livello epatico.
Come e quando viene somministrato Inclisiran?
Inclisiran viene somministrato con due iniezioni all'anno, per via sottocutanea. Dopo la prima iniezione, la dose successiva viene somministrata a distanza di 3 mesi e in seguito ogni 6 mesi. Inclisiran viene somministrato con due iniezioni all'anno, per via sottocutanea. La dose raccomandata corrisponde a 284 mg di inclisiran da somministrare sotto pelle. Il farmaco è prescrivibile dallo specialista e la sua somministrazione viene effettuata da un operatore sanitario.
Come riportato dall’Agenzia europea per i medicinali, che ne ha autorizzato l’immissione in commercio a dicembre del 2020, Inclisiran deve essere usato in associazione a una dieta a basso contenuto di grassi e in associazione a una statina - o in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per l'LDL-C con la dose massima tollerata di una statina, in pazienti intolleranti o per i quali è controindicato l’uso delle statine.
Prima di iniziare il trattamento con inclisiran il paziente dovrà seguire una dieta per abbassare il colesterolo ed è probabile che venga prescritta anche l'assunzione di una statina. La dieta dovrà essere continuata anche durante la terapia con inclisiran, così come l'eventuale trattamento con la statina.
Entrando più nello specifico, inclisiran è un acido ribonucleico ipocolesterolemizzante, a doppio filamento, interferente breve (o siRNA dal'inglese small-interfering RNA) coniugato a un filamento senso con N-acetilgalattosammina triantennaria (GalNAc) allo scopo di favorirne la captazione da parte delle cellule epatiche. Una volta giunto negli epatociti, l'inclisiran è in grado di diminuire - mediante una marcata riduzione dei livelli di mRNA (RNA messaggero) necessari a produrla - la sintesi della PCSK9 di cui sopra.
Filardi spiega anche che gli effetti collaterali sono stati molto rari ed è soprattutto più comodo la somministrazione di questo farmaco a mRna rispetto alle statine "con iniezioni sottocutanee semestrali anziché una pillola al giorno”. “L’aderenza alla terapia ha raggiunto quasi il 100% spiegabile sostanzialmente con la rarità di effetti collaterali rispetto alle statine e una modalità di somministrazione meno impegnativa, con iniezioni sottocutanee semestrali anziché una pillola al giorno”, evidenzia il ricercatore.
Efficacia clinica di Inclisiran
I risultati degli studi clinici del programma di ricerca ORION (ORION-9, ORION-10,ORION-11), che ha coinvolto oltre 3.600 pazienti trattati con la massima dose tollerata di statine, hanno dimostrato la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di inclisiran. Negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), con equivalenti di rischio ASCVD e con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), inclisiran ha dimostrato una riduzione efficace e sostenuta del colesterolo LDL fino al 52% in più rispetto al placebo con due somministrazioni all’anno. Inoltre, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta con inclisiran è stata mantenuta per 17 mesi, con un profilo di sicurezza e tollerabilità simile al placebo.
“Questa molecola è capostipite di una nuova classe di farmaci altamente innovativi che mirano direttamente alla “radice” della malattia aterosclerotica piuttosto che ai suoi sintomi, grazie a un meccanismo d’azione che permette di ridurre i livelli di colesterolo LDL non solo in maniera efficace, ma anche sostenuta nel tempo. A questo armamentario contano di aggiungersi prossimamente farmaci come l’inclisiran. Nei due studi, la molecola è stata somministrata (per via sottocutanea, in dosi da 300 milligrammi) nel «giorno 1», dopo tre e nove mesi: determinando il dimezzamento dei livelli di colesterolo Ldl, fino a 15 mesi dall’inizio della ricerca. Ma nelle conclusioni del lavoro, i ricercatori spiegano che anche «una iniezione ogni sei mesi (due volte all’anno, ndr) garantirebbe una riduzione del colesterolo Ldl di quasi il 50 per cento».
Disponibilità e rimborsabilità in Italia
Lo scorso 3 ottobre, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha dato il via libera alla rimborsabilità di inclisiran (noto anche con il nome commerciale Leqvio) per gli adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista. L'inclisiran è disponibile in un'unica specialità medicinale avente nome commerciale Leqvio® e prodotta da Novartis®. Per tale medicinale, con la pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale del 3 ottobre 2022, è stata approva da AIFA (l'Agenzia Italiana del Farmaco) la rimborsabilità. Esso, infatti, è stato classificato come farmaco di fascia A, pertanto, il suo costo può essere rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Tali caratteristiche hanno spinto alcuni medici a definire l'inclisiran come una sorta di "vaccino anti-infarto".
Il problema del colesterolo alto
Il colesterolo LDL è riconosciuto come il principale fattore di rischio modificabile per la riduzione del rischio cardiovascolare. Cinquant’anni di studi clinici evidenziano infatti la correlazione diretta tra colesterolo LDL e la malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD). Spesso i pazienti non presentano una sintomatologia specifica e, quindi, sono inconsapevoli del rischio di sviluppare questa pericolosa condizione. L’AIFA ha dato il via libera alla rimborsabilità per inclisiran: farmaco a base di piccoli RNA (siRna). Si basa sul meccanismo di “RNA silencing” l’innovativo farmaco che ha l’obiettivo di ridurre i livelli di colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità, il cosiddetto “colesterolo cattivo”), principale causa dell’aterosclerosi: la patologia vascolare più diffusa al mondo, responsabile della maggioranza degli eventi coronarici e cerebrovascolari acuti.
Con questo termine si intende un gruppo di patologie di cui fanno parte le malattie ischemiche del cuore (come l'infarto acuto del miocardio e l'angina pectoris) e le malattie cerebrovascolari (come l'ictus ischemico ed emorragico). Secondo l’Istituto Superiore di Sanità le malattie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte nel nostro Paese, essendo responsabili del 44% di tutti i decessi. Si tratta di patologie in gran parte prevenibili in quanto riconoscono, accanto a fattori di rischio non modificabili (età, sesso e familiarità), anche fattori modificabili legati a comportamenti e stili di vita (fumo, alcol, scorretta alimentazione, sedentarietà). Esistono situazioni in cui, purtroppo, intervenire sullo stile di vita non basta per tenere i livelli di colesterolo sotto controllo e può rendersi necessario un intervento farmacologico.
Più che il valore totale del colesterolo, è la quota di quello Ldl a richiedere maggiori attenzioni. Depositandosi nelle arterie, la frazione «cattiva» si accumula e finisce per ostruire il flusso del sangue. Un problema sentito anche in Italia dove, nel 2017, sono stati 47mila i decessi per cause attribuibili a valori di Ldl troppo elevati.
“Si tratta di un fatto molto importante poiché una delle sfide della prevenzione cardiovascolare è proprio il raggiungimento dei livelli di colesterolo raccomandati dalle linee guida per il proprio livello di rischio - conclude -. Non esistono infatti livelli di colesterolo normali in quanto più è alto il livello di rischio individuale del paziente, tanto più basso deve essere il valore di colesterolo LDL.
Strategie per abbassare il colesterolo
Quando si è sani, una dieta ricca di vegetali e povera di grassi e l’attività fisica possono essere sufficienti a proteggerci. Ma una volta che il processo di «indurimento» delle arterie è avanzato, ricorrere ai farmaci è l’unica opportunità per prevenire la complicanza più grave dell’ipercolesterolemia: l’insorgenza degli eventi acuti cardio (infarti) e cerebrovascolari (ictus).
L’«arsenale» terapeutico per ridurre i livelli di colesterolo Ldl annovera diversi rimedi. La base per il trattamento è rappresentata dalle statine: somministrate da sole o in abbinamento con l’ezetimibe. Non sempre, però, la loro assunzione si rivela sufficiente, soprattutto nelle persone ad alto rischio (per familiarità o per precedenti eventi cardiovascolari). L'alternativa, in questi casi, è rappresentata dagli anticorpi monoclonali, assunti tramite iniezioni sottocutanee quindicinali o mensili. Fino a pochi mesi fa, potevano essere prescritti soltanto a chi era affetto da ipercolesterolemia familiare, ma ora l’indicazione è estesa a tutti i pazienti ad alto rischio.
La prospettiva è di aumentare l’aderenza alla terapia contro il colesterolo con farmaci da assumere a intervalli sempre più lunghi, efficaci e sicuri. La scarsa aderenza è ancora una sfida sanitaria molto seria se si considera che fino al 50% degli individui abbandona la terapia tradizionale con le statine a un anno dalla prescrizione e che la stragrande maggioranza degli italiani over 50 presenta valori molto al di sopra di quelli consigliati, responsabili di circa 50.000 decessi l’anno, con una spesa sanitaria che arriva a 16 miliardi per costi diretti e indiretti.
| Categoria | Alimenti |
|---|---|
| Carne | Carne di manzo, carne di agnello, carne di maiale, carne di pollo (con la pelle), lardo di maiale |
| Latticini | Formaggi e prodotti lattiero-caseari ad alto contenuto di grassi |
| Oli e grassi | Oli vegetali ricchi di grassi saturi (palma, cocco, palmisto) |
| Snack e dolci | Snack salati, prodotti da forno, alimenti fritti (in particolar modo fuori casa) |
| Bevande | Bevande alcoliche |
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