L'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha recentemente approvato inclisiran, una nuova molecola capace di ridurre drasticamente i livelli di colesterolo grazie a una iniezione ogni sei mesi. Questo farmaco rappresenta una nuova frontiera per il trattamento dell'ipercolesterolemia e potrebbe aprire la strada a nuovi approcci terapeutici.
A Cosa Serve il Colesterolo?
Nel corpo umano, la presenza dei lipidi è di fondamentale importanza. Molte strutture della cellula sono composte dai grassi come fosfolipidi, trigliceridi e colesterolo. In particolare, quest'ultimo è importante per la sintesi della membrana cellulare, della bile e di alcuni ormoni. Se non lo introduciamo attraverso la dieta, il nostro corpo è comunque costretto a produrlo. A partire dagli anni '60, sempre più numerosi studi hanno mostrato che più sono elevati i suoi livelli, maggiore è il rischio di malattie cardiovascolari. In particolare, il colesterolo LDL, quello comunemente chiamato “cattivo”, accumulandosi a livello delle arterie contribuisce notevolmente allo sviluppo di infarti e ictus.
In realtà, ad essere pericoloso non è il colesterolo in sé. Come tutti i grassi, non è solubile nel sangue e per essere trasportato ha bisogno di associarsi a delle proteine. È il legame con le LDL, una particolare classe, a renderlo nocivo.
Strategie per Abbassare il Colesterolo
In linea generale, la quantità di colesterolo limite entro il quale si deve intervenire è in funzione al rischio cardiovascolare individuale. Se una persona presenta infatti un rischio molto basso ma ha i livelli di colesterolo alto non necessariamente dovrà iniziare subito con un trattamento farmacologico. In questi casi molte volte basta un aggiustamento della dieta e un po' di attività fisica. Farmaci che diventano invece indispensabili in caso di rischio elevato. Esistono però dei casi dove le statine non sono sufficienti, come nel caso delle persone affette da ipercolesterolemia famigliare. Ecco perché è necessario agire su altri meccanismi.
Spegnere PCSK9
Tra i vari attori della regolazione di questo processo c’è la proteina PCSK9. Ad inizio anni duemila si è scoperto che quando per un difetto genetico è prodotta in scarsa quantità, i livelli di colesterolo sono bassi. In particolare questa proteina è implicata nel trasporto e nella distruzione dei recettori che catturano il colesterolo.
Un'altra strategia utilizzata per "spegnere" PCSK9 è l'utilizzo di molecole capaci di "silenziare" l'mRNA che porta le informazioni utili alla produzione la proteina. Questo genere di farmaci appartiene alla categoria dell'RNA interference. Uno di essi è inclisiran, molecola sperimentata con successo tanto da avere l'approvazione di AIFA per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista.
Come Funziona Inclisiran?
Inclisiran è un acido ribonucleico ipocolesterolemizzante, a doppio filamento, interferente breve (o siRNA dal'inglese small-interfering RNA) coniugato a un filamento senso con N-acetilgalattosammina triantennaria (GalNAc) allo scopo di favorirne la captazione da parte delle cellule epatiche. Una volta giunto negli epatociti, l'inclisiran è in grado di diminuire - mediante una marcata riduzione dei livelli di mRNA (RNA messaggero) necessari a produrla - la sintesi della PCSK9 di cui sopra. Il farmaco agisce per disattivare (“spegne”) l’mRNA che trasmette le informazioni per la proteina PCSK9, implicata nel trasporto e nella distruzione dei recettori che legano il colesterolo con il risultato di ridurre il livello di colesterolo LDL. Questo meccanismo aumenta la capacità del fegato di assorbire il colesterolo LDL e porta di conseguenza a una riduzione dei livelli di colesterolo LDL presente nel sangue. Inclisiran è innovativo nel suo meccanismo d’azione poiché rientra nella classe degli agenti terapeutici RNAi (RNA interference), farmaci che silenziano gli RNA messaggeri (mRNA).
Vantaggi di Inclisiran
Il vantaggio di questo approccio è innanzitutto relativo all'efficacia: negli studi che hanno condotto all'approvazione inclisiran si è dimostrato utile nel ridurre i livelli di colesterolo in maniera maggiore rispetto alle statine o ad altri medicinali indicati per l’abbassamento dei lipidi nel sangue. In particolare, dopo un anno e tre mesi di assunzione, nei pazienti trattati con il nuovo farmaco il colesterolo LDL era sceso di oltre il 50% rispetto a quelli che avevano assunto il placebo.
Il secondo è relativo alla somministrazione: dopo la prima iniezione, i pazienti ricevono la dose successiva dopo tre mesi e poi ogni sei mesi. Inclisiran viene somministrato con due iniezioni all'anno, per via sottocutanea. Dopo la prima iniezione, la dose successiva viene somministrata a distanza di 3 mesi e in seguito ogni 6 mesi. Il farmaco è prescrivibile dallo specialista e la sua somministrazione viene effettuata da un operatore sanitario.
Inoltre, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta con inclisiran è stata mantenuta per 17 mesi, con un profilo di sicurezza e tollerabilità simile al placebo.
Indicazioni Terapeutiche
Inclisiran in Italia è indicato, in aggiunta alla dieta, in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi con la dose massima tollerata di una statina, oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.
Come riportato dall’Agenzia europea per i medicinali, che ne ha autorizzato l’immissione in commercio a dicembre del 2020, Inclisiran deve essere usato in associazione a una dieta a basso contenuto di grassi e in associazione a una statina - o in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per l'LDL-C con la dose massima tollerata di una statina, in pazienti intolleranti o per i quali è controindicato l’uso delle statine.
Il farmaco sarà quindi destinato ai pazienti che soffrono di gravi patologie cardiocircolatorie e che non possono beneficiare di altre terapie: a partire dai prossimi mesi sarà prescrivibile dal medico specialista.
Modalità di Somministrazione e Dosaggio
Inclisiran è disponibile in forma di soluzione iniettabile in siringa preriempita. La somministrazione del farmaco deve essere fatta tramite iniezione sottocutanea nell'addome e sarà effettuata da un medico o comunque da un operatore sanitario. La dose raccomandata corrisponde a 284 mg di inclisiran da somministrare sotto pelle. Prima di iniziare il trattamento con inclisiran il paziente dovrà seguire una dieta per abbassare il colesterolo ed è probabile che venga prescritta anche l'assunzione di una statina. La dieta dovrà essere continuata anche durante la terapia con inclisiran, così come l'eventuale trattamento con la statina.
Studi Clinici e Risultati
I risultati degli studi clinici del programma di ricerca ORION (ORION-9, ORION-10,ORION-11), che ha coinvolto oltre 3.600 pazienti trattati con la massima dose tollerata di statine, hanno dimostrato la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di inclisiran. Negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), con equivalenti di rischio ASCVD e con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), inclisiran ha dimostrato una riduzione efficace e sostenuta del colesterolo LDL fino al 52% in più rispetto al placebo con due somministrazioni all’anno.
Tra novembre 2022 e febbraio 2024, lo studio Cholinet ha preso in esame 659 pazienti con un'età media 63 anni. A tre mesi dalla prima dose e subito dopo una seconda somministrazione "è stata raggiunta una riduzione media del colesterolo del 51% permettendo di ottenere livelli di colesterolo di 50 mg/dl, al di sotto del target stabilito dalle linee guida correnti". A nove mesi dall'inizio dello studio, e dopo una terza dose del farmaco, la riduzione media dei valori Ldl ha raggiunto mediamente il 56% e ha nuovamente mostrato i risultati più significativi tra i pazienti ad alto rischio che nel 67% dei casi, cioè circa due terzi, sono riusciti a ottenere valori di colesterolo inferiori a 55 mg/ dl e nell'80% al di sotto di 70 mg/dl", ha sottolineato l'esperto all'AdnKronos.
La prospettiva è di aumentare l’aderenza alla terapia contro il colesterolo con farmaci da assumere a intervalli sempre più lunghi, efficaci e sicuri. “Dopo 3 mesi dalla prima dose del farmaco e a seguito di una seconda somministrazione di Inclisiran, è stata raggiunta una riduzione media del colesterolo del 51% permettendo di ottenere livelli di colesterolo di 50 mg/dl, al di sotto del target stabilito dalle linee guida correnti. Inclisiran ha dimostrato però di ridurre efficacemente i livelli di LDL specialmente nei pazienti più a rischio, senza effetti collaterali significativi e con maggiore efficacia quando somministrato in combinazione alla terapia con statine”.
Inclisiran e il Servizio Sanitario Nazionale (SSN)
L'inclisiran è disponibile in un'unica specialità medicinale avente nome commerciale Leqvio® e prodotta da Novartis®. Per tale medicinale, con la pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale del 3 ottobre 2022, è stata approva da AIFA (l'Agenzia Italiana del Farmaco) la rimborsabilità. Esso, infatti, è stato classificato come farmaco di fascia A, pertanto, il suo costo può essere rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Tali caratteristiche hanno spinto alcuni medici a definire l'inclisiran come una sorta di "vaccino anti-infarto".
In questo caso, il paziente curato al Cardinal Massaia era allergico all’inibitore di PCSK9 e la terapia con la statina non era sufficiente.
Potenziali Effetti Indesiderati
L'inclisiran, così come qualsiasi altro principio attivo, può causare diversi effetti indesiderati, anche se non tutti i pazienti li manifestano o li manifestano nello stesso modo. Inclisiran verrà somministrato da un medico o da personale sanitario; il sovradosaggio è un'evenienza altamente improbabile ma che non si può escludere del tutto.
Considerazioni Importanti
Non è noto se l'inclisiran venga o meno escreto nel latte materno e un potenziale rischio per i bambini non può quindi essere escluso. Nel caso fosse necessario iniziare il trattamento con inclisiran, il medico aiuterà la paziente decidere se interrompere l'allattamento al seno a favore dell'assunzione del farmaco o viceversa.
Al di là del fumo di sigaretta, il principale fattore di rischio che promuove la aterosclerosi è rappresentato dall'accumulo del colesterolo «cattivo» nei vasi sanguigni.
Il colesterolo LDL è riconosciuto come il principale fattore di rischio modificabile per la riduzione del rischio cardiovascolare.
Tabella: Confronto tra Inclisiran e Statine
| Caratteristica | Inclisiran | Statine |
|---|---|---|
| Meccanismo d'azione | Silenzia l'mRNA della proteina PCSK9 | Inibisce l'enzima HMG-CoA reduttasi |
| Frequenza di somministrazione | Iniezione sottocutanea ogni 6 mesi | Pillola giornaliera |
| Efficacia nella riduzione del colesterolo LDL | Fino al 52% in più rispetto al placebo | Variabile a seconda della dose e del paziente |
| Aderenza alla terapia | Maggiore, grazie alla somministrazione meno frequente | Minore, a causa della necessità di assunzione quotidiana |
leggi anche:
- Puntura di Zecca: Quali Esami del Sangue Fare e Quando?
- Sensori Glicemia Non Invasivi: La Nuova Frontiera per Monitorare il Diabete Senza Dolore
- Scopri i Migliori Misuratori di Glicemia Senza Puntura: Recensioni e Soluzioni Innovative
- Scopri Come Misurare la Glicemia al Dito in Modo Perfetto e Sicuro!
- Smaltimento Radiografie: Dove e Come Smaltirle Correttamente
- Gamma GT: Scopri Tutto Sugli Esami del Sangue, Valori Normali e Come Interpretarli Correttamente!