Proteina Tau nel Sangue: Scopri il Ruolo Cruciale nella Diagnosi Precoce dell'Alzheimer

La malattia di Alzheimer (AD) è una patologia neurodegenerativa caratterizzata dall'accumulo di beta-amiloide in placche esterne ai neuroni e dalla formazione di grovigli neurofibrillari intracellulari, costituiti da proteina tau fosforilata (p-tau). L'Alzheimer, la forma di demenza più diffusa al mondo, comincia a danneggiare il cervello molto tempo prima che si manifesti con sintomi clinici.

Questo è il motivo per cui quando arriva la diagnosi, la malattia ha già compromesso la memoria e le funzioni cognitive, ed è probabilmente la ragione per cui i pochi farmaci approvati o in sperimentazione hanno effetti minimi se non nulli. Sebbene ancora oggi non siano chiare le cause, l'Alzheimer sembra essere caratterizzato dall'accumulo anomalo nel cervello di placche di proteina amiloide e dallo sviluppo successivo di grovigli di un’altra proteina chiamata tau.

La Diagnosi Attuale dell'Alzheimer

Oggi, la diagnosi dell'Alzheimer è prevalentemente clinica, cioè viene effettuata dal neurologo sulla base dell'anamnesi e dei test di imaging, esami indispensabili per definire la causa del declino cognitivo. L'esame diagnostico più accurato oggi disponibile per la diagnosi di Alzheimer è la tomografia a emissione di positroni (PET), un esame che permette di individuare la presenza nel cervello di placche di amiloide e grovigli di tau. Mentre la PET amiloide fornisce informazioni sugli stadi presintomatici e sintomatici precoci, la tau-PET è utile per tracciare gli stadi successivi della malattia.

Inoltre, a supporto delle indagini strumentali a disposizione per la diagnosi di Alzheimer, sta emergendo l'utilità di diversi tipi di biomarkers (o marcatori biologici, biomarcatori). Queste molecole si stanno dimostrando promettenti per facilitare l'identificazione precoce di alcune alterazioni tipicamente correlate a questa patologia.

Cosa sono i Marcatori Biologici?

In generale, i biomarcatori sono molecole, proteine o altre sostanze biologiche che si possono dosare nel sangue, nel liquido cefalorachidiano o in altri campioni, utili a formulare una diagnosi o a monitorare il decorso di una malattia, poiché l'aumento o la diminuzione dei loro livelli possono essere indicativi di una patologia sottostante.

Due delle principali caratteristiche e dei primi segni dell’AD sono le “placche” e gli “ammassi” che si sviluppano nel cervello, causati dall’accumulo di alcune proteine. Fra i diversi biomarcatori che potrebbero dare un importante contributo all’identificazione precoce della malattia di Alzheimer, i più studiati misurano proprio queste proteine fornendo un aiuto nella diagnosi di AD:

Proteina beta amiloide: la principale proteina costituente le placche cerebrali diffuse presenti nelle persone affette da AD. In soggetti affetti da AD, nel liquor cerebrospinale si è osservata una riduzione nella concentrazione delle proteine beta amiloidi correlata al processo di deposizione nelle placche cerebrali.
Proteina Tau e gli ammassi neurofibrillari: In soggetti affetti da AD, nel liquor cerebrospinale si osserva l’aumento dei livelli della proteina tau.

Allo stato attuale, i biomarkers vengono analizzati a scopo di ricerca, quindi trovano applicazione soprattutto nei trials clinici per lo studio di nuovi farmaci, nell'ambito dei quali vengono utilizzati come marcatori di risposta al trattamento. Anche in previsione dei farmaci che si pensa verranno messi a punto in futuro, è più che opportuno affinare gli strumenti diagnostici allo scopo di individuare il prima possibile la presenza della malattia.

Il Nuovo Esame del Sangue per la Proteina Tau

Ora un team di ricerca ha sviluppato un nuovo esame del sangue in grado di capire se i sintomi di una persona, come problemi di memoria e difficoltà di concentrazione, siano dovuti all’Alzheimer o ad altre cause (come ansia e depressione, ad esempio), e a rilevare (nel caso si trattasse di demenza) lo stadio di progressione della malattia. Come alternativa alle scansioni cerebrali, i ricercatori hanno sviluppato un nuovo esame del sangue che rileva, in maniera più economica e veloce, i livelli di tau nel cervello.

In uno studio precedente, i ricercatori avevano già dimostrato che i livelli della proteina MTBR-tau243 nel liquido cerebrospinale riflettono l'accumulo di grovigli tau nel cervello, rilevando la gravità del morbo di Alzheimer. Dall’analisi è emerso che i livelli di MTBR-tau243 nel sangue dei pazienti riflettevano la quantità di grovigli di tau nel cervello con una precisione del 92 per cento. Questi livelli erano normali nelle persone asintomatiche indipendentemente dall’accumulo di placche di amiloide nel cervello (rilevate con la PET), significativamente elevati nelle persone con lieve deterioramento cognitivo, e molto più alti, fino a 200 volte, nella fase avanzata.

Per distinguere, invece, le persone con altre condizioni da quelle con Alzheimer in fase pre-sintomatica con livelli di MTBR-tau243 normali, gli studiosi hanno utilizzato il test dell’amiloide precedentemente sviluppato da loro, che si basa sui livelli ematici di p-tau217, una forma fosforilata della proteina tau, riscontrabile fino a 15 anni prima della comparsa dei sintomi della malattia.

Questo esame del sangue combinato ha dimostrato di vantare un tasso di accuratezza del 90% nel determinare se una perdita di memoria sia dovuta alla malattia di Alzheimer, secondo un nuovo studio condotto presso l'Università di Lund in Svezia e pubblicato su ‘JAMA Neurology’. Una parte dell'esame del sangue consiste nella misurazione del plasma fosforilato tau 217, o p-tau217, uno dei numerosi biomarcatori del sangue che gli scienziati stanno valutando per l'uso nella diagnosi di lieve deterioramento cognitivo e morbo di Alzheimer in fase iniziale.

Il test misura la proteina tau 217, che è un eccellente indicatore della patologia amiloide, ha affermato il coautore dello studio, Sebastian Palmqvist, professore associato e neurologo consulente senior presso l'Università di Lund in Svezia. “Gli aumenti delle concentrazioni di p tau-217 nel sangue sono piuttosto consistenti nell'Alzheimer. Nella fase di demenza della malattia, i livelli sono più di 8 volte più alti rispetto agli anziani senza Alzheimer”.

L'Approvazione del Test del Sangue dalla FDA

Nel maggio 2025 la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il primo test del sangue in vitro per individuare l'Alzheimer. Il test, chiamato Lumipulse G pTau 217/β-Amyloid 1-42 Plasma Ratio, è indicato per adulti dai 55 anni in su che mostrano già segni di declino cognitivo compatibili con la malattia.

L’approvazione dell’esame ematico si basa su uno studio clinico condotto su 499 campioni di plasma prelevati da adulti con declino cognitivo. I risultati ottenuti dal test ematico sono stati confrontati con esami PET e analisi del liquido cerebrospinale, mostrando un'elevata precisione diagnostica nell’individuare persone affette o meno da Alzheimer: un valore predittivo positivo pari al 91,7% e un valore predittivo negativo del 97,3%. Meno del 20% dei test ha restituito risultati incerti.

La FDA sottolinea che il test non dovrebbe essere utilizzato, tuttavia, come unico strumento per diagnosticare l'Alzheimer, ma valutato assieme al quadro clinico complessivo del paziente.

Importanza dei Biomarcatori nella Malattia di Alzheimer

L’Alzheimer è una malattia altamente complessa. Imparare a gestire in maniera appropriata l’utilizzo dei biomarcatori di questa malattia, potrà migliorare la nostra comprensione del suo funzionamento, diagnosticarla precocemente e gestirla nel modo più adatto.

Sebbene i biomarcatori per confermare l'Alzheimer non siano ancora utilizzati di routine dai medici in ambito "clinico" (ovvero nella gestione dei pazienti), essi svolgono già un ruolo importante nella ricerca. Il potenziale impatto che questi biomarcatori potrebbero avere sul miglioramento dell’assistenza alle persone affette da Alzheimer è significativo.

Una maggior comprensione dei biomarcatori dell'Alzheimer può portare ad una maggior comprensione della malattia. I biomarcatori sono già utilizzati a questo scopo negli studi clinici. Un uso più ampio del monitoraggio dei biomarcatori potrebbe aiutare i medici a costruire piani di cura personalizzati per le persone che vivono con l’AD. Misurare i cambiamenti nei biomarcatori dell’AD può anche consentire ai medici di rilevare i primi segnali che una persona sta rispondendo - o meno - a un farmaco e di adattare il trattamento secondo necessità.

Come Vengono Attualmente Testati Questi Biomarcatori?

Oggi esistono due modi principali per misurare i biomarcatori dell’AD:

Indagini diagnostiche per scansioni cerebrali: Esistono diversi tipi di scansioni cerebrali: dalle scansioni TC e MRI alle più sofisticate scansioni PET. Nell'AD, le scansioni PET ci permettono di osservare il cervello per vedere se si sono formate placche di beta-amiloide o grovigli di tau, o per misurare la loro crescita rispetto a una scansione precedente.
Analisi del liquido cerebrospinale: Il liquido cerebrospinale (CSF) è un fluido limpido e acquoso che circonda il cervello e il midollo spinale. Analizzando il livello di proteine beta-amiloide e tau nel liquido cerebrospinale, possiamo capire se l'AD si sta sviluppando nel cervello e potenzialmente individuare la malattia più precocemente.

Il Ruolo Futuro dei Biomarcatori

Attualmente i biomarcatori per l’Alzheimer non sono ancora utilizzati nella pratica clinica* ma solo a scopo di ricerca, trovando applicazione principalmente nei trial clinici per lo studio di nuovi farmaci dove vengono usati come marcatori in risposta al trattamento. Una delle priorità per gli scienziati che lavorano nel campo dell'AD è sviluppare esami del sangue più rapidi, meno invasivi e ampiamente accessibili per misurare i biomarcatori dell'AD.

Ciò consentirebbe potenzialmente di condurre test sull’AD su una scala molto più ampia rispetto a quanto non permettano le metodologie attualmente a nostra disposizione. Inizialmente, potrebbe consentire ai medici dell’assistenza primaria (ad esempio i medici di base) di determinare se l’AD può essere la causa dei sintomi di una persona - e trasferirli a cure specialistiche per ulteriori test per confermare una diagnosi. In futuro, potrebbe anche supportare lo screening per l’AD prima che compaiano i sintomi.

Malattia di Alzheimer: epidemiologia

Secondo i dati dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) i casi di demenza nel mondo sono oltre 55 milioni e si stima che, per via dell’aumento progressivo dell’età media della popolazione, questo numero sarà destinato a crescere, raggiungendo i 78 milioni entro il 2030. Di tutti i casi il 60-80% è rappresentato dalla malattia di Alzheimer. L'OMS stima che la malattia di Alzheimer e le altre demenze rappresentano la settima causa di morte nel mondo.

In Europa si stima che la demenza di Alzheimer rappresenta il 54% di tutte le demenze con una prevalenza nella popolazione ultra sessantacinquenne del 4,4%. In Italia, secondo le stime fornite dall’Osservatorio Demenze dell’Istituto Superiore di Sanità, circa 1,2 milioni di persone soffrono di demenza, di cui il 50-60% (600 mila persone), sono malati di Alzheimer e circa 900.000 mostrano un disturbo neurocognitivo minore (Mild Cognitive Impairment) che potrebbe convertire ad Alzheimer conclamato.

È importante sottolineare che il sesso femminile rappresenta un fattore di rischio, infatti tra i casi di Alzheimer la più alta percentuale è rappresentata da donne, in un rapporto di 1:2. Questa differenza non ha ancora una vera spiegazione, ma apparentemente il decorso della malattia è più veloce al manifestarsi dei primi sintomi e il quadro patologico è più severo, infatti esse presentano livelli più alti delle proteine responsabili della malattia e una maggiore atrofia del cervello.

In un recente rapporto pubblicato dalla rivista Alzheimer & Dementia, è stato stimato che il numero globale di persone in fase prodromica (ossia persone che manifestano sintomi iniziali e lievi che precedono lo sviluppo della malattia) è vicino ai 69 milioni: un'emergenza con un enorme impatto socio-economico.

Morbo di Alzheimer: sintomi e segnali di questa malattia

Le fasi della malattia di Alzheimer sono essenzialmente tre, contraddistinte dal grado di declino cognitivo che da lieve diventa moderato e infine molto grave nelle fasi tardive della malattia.

Stadio iniziale:
- Perdita di memoria a breve termine: Difficoltà nel ricordare eventi recenti o conversazioni
- Disorientamento: Problemi nel riconoscere luoghi familiari o nel gestire il tempo
- Difficoltà linguistiche: Problemi nel trovare le parole giuste o nel seguire un discorso
- Cambiamenti di personalità: Irritabilità, apatia o lieve depressione
Stadio intermedio:
- Compromissione della memoria: Dimenticanza di informazioni importanti, come nomi di familiari
- Difficoltà cognitive: Problemi nel risolvere problemi o nel prendere decisioni semplici
- Disorientamento marcato: Non riconoscere ambienti familiari o persone care
- Comportamenti anomali: Vagabondaggio, ripetizione di azioni o domande, ansia e agitazione
Stadio avanzato:
- Grave perdita di memoria: Incapacità di riconoscere i propri cari o di ricordare informazioni personali
- Perdita delle abilità quotidiane: Difficoltà nel mangiare, vestirsi o lavarsi senza assistenza
- Problemi di linguaggio: Comunicazione molto limitata o assente
- Cambiamenti fisici: Difficoltà motorie, perdita di peso e aumento della fragilità fisica

Ogni individuo può manifestare questi sintomi in modo diverso, ma la progressione tende ad aggravarsi nel tempo. Una diagnosi precoce è fondamentale per gestire meglio la malattia.

Morbo di Alzheimer: prevenzione

I cambiamenti nel cervello cominciano molti anni prima che compaiano i primi sintomi della malattia, si parla addirittura di 15-20 anni. Questa lunga finestra temporale offre grandi opportunità di intervento per prevenire o ritardare la perdita di memoria e altri sintomi di demenza, e si stanno conducendo molte ricerche per riuscire a riconoscerla.

Sebbene non ci siano ancora prove definitive su come prevenire la malattia, i ricercatori hanno identificato strategie promettenti e stanno approfondendo ciò che potrebbe - e ciò che potrebbe non - funzionare:

Gestione della pressione sanguigna: Mantenere la pressione sanguigna sotto controllo, soprattutto in età adulta e avanzata, può aiutare a proteggere la salute del cervello.
Aumento dell'attività fisica: L'esercizio fisico regolare favorisce una migliore circolazione sanguigna e il benessere del sistema nervoso centrale.
Allenamento cognitivo: Mantenere il cervello attivo attraverso giochi mentali, apprendimento di nuove abilità o formazione continua può rafforzare le connessioni cerebrali.
Dieta equilibrata: Diete come la dieta mediterranea, ricca di frutta, verdura, cereali integrali, pesce e olio d'oliva, sono legate a un minore rischio di declino cognitivo.
Gestione di altre condizioni di salute: Controllare il diabete, migliorare la qualità del sonno e trattare i disturbi uditivi sono aspetti importanti della prevenzione.
Riduzione dello stress e supporto sociale: Ridurre lo stress attraverso tecniche di rilassamento e mantenere relazioni sociali attive possono proteggere il cervello a lungo termine.

Anche se nessuno di questi approcci garantisce la prevenzione dell'Alzheimer o dell'MCI, adottare un insieme di abitudini salutari può ridurre significativamente il rischio e migliorare la qualità della vita complessiva.

Alzheimer: la terapia con gli anticorpi monoclonali

Una delle più grandi sfide con l’Alzheimer è la capacità di trovare una cura in grado di fermare la malattia. I farmaci in uso, alleviano solo i sintomi. Per molti anni sono stati testati anticorpi monoclonali diretti contro la proteina beta-amiloide, che rappresentano una promettente classe di terapie per il trattamento dell'Alzheimer, ma purtroppo con scarsi successi.

Finalmente, dopo tanti fallimenti, il 14 Novembre 2024, l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha espresso parere positivo sull’immissione in commercio di Leqembi, che era già stato autorizzato tra l’altro negli Stati Uniti, in Giappone, Cina, Sud Corea e Inghliterra. Il principio attivo di Leqmbi è il lecanemab, un anticorpo monoclonale diretto contro la proteina beta-amiloide, il cui accumulo e deposito è secondo le ricerche attuali tra le cause della malattia. Questo anticorpo verrà utilizzato per il trattamento dell'Alzheimer in fase precoce, ossia in una fase in cui la compromissione cognitiva e lo stadio di demenza sono lievi, e in soggetti che hanno solo una copia dell’allele della apolipoproteina (APoE)4, perché questi soggetti hanno meno probabilità di sviluppare effetti collaterali tra cui gonfiore cerebrale e micro-emorragie.

Il farmaco mira a rallentare la malattia, ma non permetterà di curarla. Come funziona lecanemab: l’anticorpo si lega alla beta-amiloide e aiuta il sistema immunitario del corpo a rimuoverla. In questo modo, riduce il suo l'accumulo nel cervello.

Un altro anticorpo della stessa classe farmacologica del lecanemab contro la beta-amiloide è il donanemap, approvato negli Stati Uniti il 10 giugno 2024 ma tutt’ora in fase di valutazione dall’EMA.

Tabella: Confronto tra Biomarcatori per l'Alzheimer

Biomarcatore	Campione	Significato	Utilizzo
Proteina beta amiloide (Aβ42)	Liquido cefalorachidiano (CSF)	Ridotta nei pazienti con Alzheimer	Diagnosi precoce, ricerca
Proteina Tau totale (T-tau)	Liquido cefalorachidiano (CSF)	Aumentata nei pazienti con Alzheimer	Diagnosi, monitoraggio
Proteina p-tau217	Sangue (plasma)	Livelli elevati indicano Alzheimer precoce	Screening, diagnosi
MTBR-tau243	Sangue (plasma)	Riflette la quantità di grovigli di tau nel cervello	Stadiazione della malattia