Quando Ripetere una Gastroscopia Negativa: Scopri le Linee Guida Essenziali per la tua Salute

La gestione delle dispepsie rientra tra quei casi che contribuiscono a determinare un abuso degli esami endoscopici a scopo diagnostico. Oltre a rappresentare uno spreco delle risorse sanitarie con un allungamento delle liste d’attesa, gli esami endoscopici inutili non sono scevri da rischi.

Dispepsia Funzionale e Gastroscopia

La dispepsia funzionale, condizione che determina una maggiore difficoltà nel portare a termine il processo digestivo, non è riconducibile a una specifica malattia come l’ulcera peptica o il reflusso gastroesofageo. Spesso la dispepsia è una condizione secondaria a una gastrite, la cui causa principale è l’infezione da Helicobacter pylori. Si stima che a soffrirne sia quasi un italiano su dieci, che può avvertire forti dolori allo stomaco, soprattutto dopo i pasti.

Quando Ripetere la Gastroscopia in Giovani Pazienti?

In un caso come quello di un giovane in buona salute, per la diagnosi occorre valutare la presenza o meno sintomi di allarme. I sintomi di allarme sono i seguenti: dimagrimento, anemia, sanguinamento gastro-intestinale (emissione di sangue con le feci o con il vomito), vomito alimentare persistente. Essendosi già sottoposto a una gastroscopia, il medico potrebbe aver voluto approfondire le indagini per chiarire la ragione dei sintomi. Sgomberato il campo dai dubbi, di fronte peraltro a un miglioramento dei sintomi, non è dunque il caso di ripetere l'esame endoscopico a distanza di tre anni.

Colonscopia di Screening: Intervalli e Dati

La colonscopia di screening riduce l'incidenza e la mortalità del cancro del colon-retto (CCR) consentendo il rilevamento e la rimozione delle lesioni precancerose. Nel 2019 una revisione sistematica e una meta-analisi sul tema hanno evidenziato che il rilevamento di neoplasie avanzate entro 10 anni da una colonscopia di screening negativa è un evento raro. Questi risultati hanno portato i ricercatori a chiedersi se in questi casi si debba rispettare la raccomandazione prevalente di ripetere la colonscopia dopo 10 anni, o se convenga attendere per un intervallo di tempo più lungo.

Dati dal Registro Tedesco della Colonscopia di Screening

Per capire se era possibile estendere gli intervalli di colonscopia di screening oltre i 10 anni raccomandati, i ricercatori hanno analizzato i dati del registro tedesco della colonscopia di screening, che è il registro più grande al mondo e include la registrazione di circa 10 milioni di colonscopie di screening. La colonscopia di screening primario per la prevenzione e la diagnosi precoce del CCR è stata offerta in Germania dall'ottobre 2002. L'età idonea ad iniziare è di 50 anni per gli uomini e 55 anni per le donne e se la prima colonscopia di screening viene eseguita prima dei 65 anni, viene proposta una seconda colonscopia di screening 10 anni dopo.

Sono stati identificati 47.949 uomini (39,9%) e 72.349 donne (60,1%) con una colonscopia che poteva essere classificata in modo affidabile come colonscopia di screening ripetuta di 565.864 e 688.264 colonscopie di screening in uomini e donne di età > 65 anni.

Nei soggetti con colonscopia di screening ripetuta lo studio ha evidenziato i seguenti dati:

Sono stati riscontrati polipi iperplastici in 34.741 (28,9%) individui.
Circa la metà (58.978 [49,0%]) ha eseguito una seconda colonscopia di screening dopo 10 anni dalla precedente negativa.
Dei restanti, 34.762 (28,9%) hanno ripetuto lo screening dopo 11 anni e 14.427 (12,0%) dopo 12 anni, mentre solo il 10% circa ha avuto un intervallo di screening > 13 anni.
La prevalenza di CCR e neoplasie del colon-retto avanzate (ADN) era inferiore, rispetto a tutte le colonscopie di screening, del 75%-85% e del 44% -60% a 10 anni da una colonscopia negativa.
Nei soggetti con intervalli più lunghi la prevalenza continuava ad essere ridotta in particolare, a 11 e 16 anni rispettivamente del 62-82% e 38-50%.
La prevalenza di ADN era più alta (circa il 40%) negli uomini rispetto alle donne e indipendentemente dall’intervallo tra gli esami.
La prevalenza di ADN era molto bassa (circa il 4%) nelle donne di età < 75 anni, anche per intervalli fino a 13 anni e con una prevalenza solo leggermente superiore (4-6%) per intervalli > 14 anni.

Punti di Attenzione per la Pratica Clinica

Non è possibile estendere a tutti le indicazioni emerse da questo studio. Particolare cautela va posta in individui con indicazione ad una colonscopia: per chiarire i sintomi (es. sanguinamento rettale); con intervalli già definiti; o a più alto rischio di CCR (es. malattia infiammatoria intestinale).

Ciò premesso, i risultati dello studio supportano i seguenti punti:

Dopo una colonscopia di screening negativa è raro rilevare reperti di neoplasia avanzata entro i 10 anni.
Una prova rassicurante e coerente con studi precedenti a conferma che la colonscopia di screening non deve essere ripetuta prima di 10 anni, come attualmente raccomandato, ma come frequentemente disatteso nella pratica clinica.
Le stime di prevalenza per intervalli superiori a 10 anni sono molto precise.
La prevalenza di ADN è ancora bassa anche dopo più di 10 anni da una colonscopia negativa.
Esistono differenze per sesso ed età nei partecipanti alla colonscopia di screening ripetuto.

È noto che il sesso maschile è associato a rischi più elevati di ADN e CCR, come è emerso dalla prevalenza di ADN superiore di circa il 60% negli uomini rispetto alle donne nel gruppo di controllo. Le differenze tra uomini e donne, così come la minore prevalenza di soggetti più giovani rispetto a quelli più anziani tra i partecipanti a screening ripetuti, indicano il potenziale utilizzo della stratificazione del rischio per sesso ed età per definire gli intervalli della colonscopia di screening.

Occorre cautela nel generalizzare da questi risultati, perché si concentrano specificamente su individui asintomatici a rischio medio di CCR con colonscopia di screening negativa che hanno scelto di ripeterla dopo un periodo > 10 anni.

Condizioni Precancerose dello Stomaco

Il cancro allo stomaco si colloca ai primi posti per mortalità, dopo il tumore al polmone e quello al colonretto. Su questa neoplasia pesa tuttora il ritardo nella diagnosi: nella maggior parte dei casi infatti il tumore viene identificato in uno stadio avanzato e la prognosi è infausta per molti pazienti.

Il cancro dello stomaco è il quinto tumore più frequente nel mondo e la terza causa di morte per cancro, dopo i tumori del polmone e del colon-retto. Benché la diagnosi precoce sia possibile, nella maggior parte dei casi il cancro dello stomaco viene diagnosticato ad uno stadio avanzato e circa due terzi dei pazienti muore entro 5 anni dalla diagnosi.

Linee Guida per la Diagnosi e Gestione

Nel 2019 la Società Europea di Endoscopia Digestiva (ESGE) ha prodotto le II Linee Guida internazionali per la diagnosi e gestione delle condizioni e lesioni precancerose dello stomaco (MAPS II). Queste Linee Guida forniscono raccomandazioni per la diagnosi e la sorveglianza dei soggetti con gastrite atrofica, metaplasia intestinale e displasia.

L’adenocarcinoma di tipo intestinale dello stomaco rappresenta lo step finale della cosiddetta cascata di Correa, cioè della sequenza gastrite cronica - gastrite atrofica - metaplasia intestinale - displasia - cancro dello stomaco. La gastrite atrofica e la metaplasia intestinale sono considerate condizioni precancerose poiché sono associate ad un aumentato rischio di sviluppare displasia e cancro.

Queste condizioni sono presenti in circa un terzo della popolazione generale e sono più frequenti nei soggetti con più di 50 anni e nei familiari di I grado di pazienti con cancro gastrico. Tuttavia, il rischio assoluto di cancro dello stomaco in pazienti con gastrite atrofica e metaplasia intestinale rimane molto basso; è stato stimato intorno allo 0,1%-0,25% all’anno, che significa che dopo 20 anni solo il 2-4% dei pazienti con gastrite atrofica e metaplasia intestinale svilupperà un cancro dello stomaco.

Stadiazione OLGA/OLGIM

Il rischio di cancro varia a seconda della estensione e severità di gastrite atrofica e metaplasia intestinale. I pazienti a maggior rischio sono quelli che presentano una gastrite atrofica di grado severo o estesa a tutto lo stomaco, cioè sia al corpo sia all’antro e necessitano di sorveglianza endoscopica. Le stadiazioni OLGA e OLGIM includono 5 stadi, dallo stadio 0 allo stadio IV. I pazienti con uno stadio OLGA/OLGIM III o IV, cioè che presentano una gastrite atrofica o metaplasia intestinale di grado severo o una pangastrite atrofica di grado almeno moderato, sono a più elevato rischio di cancro e possono beneficiare della sorveglianza endoscopica.

Uno studio di coorte prospettico condotto su 7.436 pazienti sottoposti ha riportato che il cancro dello stomaco si sviluppava quasi esclusivamente nei pazienti con stadio OLGA III o IV. L’utilizzo di questi sistemi di stadiazione è attualmente raccomandato dalle linee guida europee per la gestione dei pazienti con condizioni preneoplastiche.

La displasia è la vera lesione precancerosa che è una neoplasia limitata all’epitelio che precede lo sviluppo del cancro gastrico. La displasia può essere di basso o alto grado. La displasia di basso grado è caratterizzata da lievi o moderate alterazioni cellulari, mentre la displasia di alto grado presenta alterazioni cellulari più consistenti con perdita della polarità cellulare. In alcuni pazienti con displasia di alto grado può essere già presente un adenocarcinoma gastrico “sincrono” al momento della diagnosi.

Diagnosi di Condizioni e Lesioni Precancerose

La diagnosi di gastrite atrofica, metaplasia intestinale e displasia si basa sull’esame istologico di biopsie gastriche eseguite in corso di gastroscopia. Attualmente l’endoscopia ad alta definizione risulta l’esame più accurato per la diagnosi delle condizioni e lesioni precancerose. La cromoendoscopia tradizionale con l’uso di un colorante, come il blu di metilene o l’indaco di carminio, e la cromoendoscopia virtuale, come la Narrow Band Imaging (NBI), aumentano l’accuratezza diagnostica perché possono permettere di eseguire biopsie mirate.

Una metanalisi di 10 studi ha riportato che la cromoendoscopia con indaco di carminio ha una accuratezza più alta della endoscopia a luce bianca sia per la diagnosi di displasia (98% vs 81%) sia per la diagnosi di cancro gastrico (86% vs 54%). Tuttavia, l’esame endoscopico con cromoendoscopia con colorante richiede maggiore tempo e risorse; per superare questo problema diversi studi hanno valutato l’utilità della cromoendoscopia virtuale, come la Narrow Band Imaging.

Uno studio prospettico multicentrico, che ha coinvolto cinque centri in paesi occidentali, ha mostrato che una gastroscopia condotta con NBI ha una maggiore sensibilità rispetto alla endoscopia a luce bianca per la diagnosi di metaplasia intestinale (87% vs 53%). L’accuratezza diagnostica dell’NBI per le lesioni preneoplastiche è stata ulteriormente valutata in una metanalisi comprendente 31 studi; la sensibilità dell’NBI è risultata del 90% e la specificità dell’83%.

Tuttavia è sempre necessario eseguire un campionamento bioptico random dello stomaco per un’accurata diagnosi di gastrite atrofica e metaplasia intestinale. Le Linee Guida Europee MAPS II raccomandano di eseguire durante la gastroscopia almeno 2 biopsie nell’antro e 2 biopsie nel corpo con una eventuale biopsia aggiuntiva nell’angulus dello stomaco. L’esame istologico fornisce informazioni sulla presenza, severità ed estensione di gastrite atrofica e metaplasia intestinale permettendo di identificare i pazienti con forme avanzate di gastrite atrofica a più alto rischio di cancro.

Ulteriori biopsie devono essere effettuate sulle lesioni visibili che possono essere sede di displasia o cancro. Esistono anche test sierologici accurati per una diagnosi non invasiva di gastrite atrofica. Il dosaggio del pepsinogeno sierico è stato utilizzato per identificare soggetti con un maggior rischio di gastrite atrofica e metaplasia intestinale. Una metanalisi ha dimostrato che bassi livelli di pepsinogeno I o un basso rapporto di pepsinogeno I/II hanno una sensibilità del 69% ed una specificità dell’88% per la diagnosi di gastrite atrofica.

Una ancora più recente metanalisi ha riportato che un test sierologico, chiamato Gastropanel®, che è una combinazione di pepsinogeno I, gastrina-17 e anticorpi anti-Helicobacter pylori, sembra essere ancora più accurato per la diagnosi di gastrite atrofica. Questa metanalisi, che include 20 studi con un totale di 4.241 soggetti, ha riportato una sensibilità del 74% ed una specificità del 95%. I soggetti con test sierologico positivo dovranno poi essere sottoposti a gastroscopia con biopsie gastriche per confermare la presenza di gastrite atrofica.

Ulteriori test non invasivi, come la grelina sierica, la valutazione del fattore trefoil ed i MicroRNA (miRNA), sono stati proposti per la diagnosi di displasia gastrica. I microRNA, come miR-21 e miR-106, sono RNA non codificanti che svolgono un ruolo cruciale nel processo neoplastico, per cui la loro espressione nel siero può potenzialmente fornire informazioni importanti nella diagnosi precoce del cancro gastrico. Sebbene l’utilizzo di questi test non invasivi sembri promettente, ulteriori studi sono necessari per valutare la loro utilità nella pratica clinica.

Sorveglianza Endoscopica

La sorveglianza endoscopica dei pazienti con gastrite atrofica e metaplasia intestinale permette di identificare pazienti che sviluppano displasia o cancro gastrico in uno stadio precoce. Le Linee Guida europee raccomandano di eseguire una gastroscopia ogni 3 anni per i pazienti con stadi avanzati di gastrite atrofica, cioè con gastrite atrofica di grado severo o estesa ad antro e corpo o con stadio OLGA/OLGIM III/IV.

I pazienti con familiarità di I grado per cancro gastrico necessitano di una sorveglianza più stretta con una gastroscopia ogni 1-2 anni. D’altra parte, i pazienti con una gastrite atrofica lieve o moderata localizzata solo nell’antro hanno un rischio molto basso di cancro gastrico per cui non necessitano di sorveglianza endoscopica. In questi pazienti il rischio aumenta se vi è metaplasia intestinale, ma la metaplasia intestinale deve essere di tipo incompleto o deve esserci una familiarità positiva per cancro gastrico per giustificare una sorveglianza endoscopica ogni 3 anni.

Nei pazienti con displasia ma senza lesioni endoscopicamente visibili è raccomandata una gastroscopia con cromoendoscopia in tempi brevi allo scopo di evidenziare lesioni gastriche precedentemente non visualizzate. Se non viene visualizzata alcuna lesione, è raccomandata una seconda endoscopia dopo 6 mesi in caso di displasia ad alto grado o 12 mesi in caso di displasia a basso grado.

I pazienti con displasia su lesione visibile verranno sottoposti, quando tecnicamente possibile, ad asportazione endoscopica della lesione.

Gestione dei pazienti con gastrite atrofica, metaplasia intestinale e displasia secondo le Linee Guida europee ESGE (MAPS II):

Nelle regioni a bassa incidenza di cancro gastrico è raccomandato uno screening individuale per i soggetti ad alto rischio, come quelli con familiarità di primo grado per cancro gastrico. In tali soggetti possono essere utilizzati test non invasivi come i test sierologici.

Programmi di Screening per la Prevenzione del Cancro Gastrico

Lo screening di popolazione è raccomandato nelle regioni ad alta incidenza di cancro gastrico. Programmi nazionali di screening sono stati di recente implementati in Giappone ed in Corea del Sud. Attualmente, le linee guida giapponesi raccomandano lo screening radiologico o la gastroscopia per individui con più di 50 anni. Allo stesso modo, le Linee Guida coreane raccomandano lo screening endoscopico o radiologico a tutti gli individui ogni due anni a partire dai 40 anni di età.

I pazienti che si sottopongono ai programmi di screening hanno maggiori probabilità di ricevere una diagnosi precoce, con un conseguente miglioramento della sopravvivenza ed una percentuale più elevata di successo di resezione endoscopica. Una recente metanalisi ha confermato l’efficacia complessiva dello screening endoscopico nei paesi asiatici riportando una riduzione del 40% nella mortalità per cancro gastrico.

L’introduzione di programmi nazionali di screening è stata considerata anche in altre regioni ad alta incidenza. Singapore è un paese multietnico che presenta individui con diversi fattori di rischio per cancro gastrico; è stato riportato che la sorveglianza endoscopica a scadenza biennale potrebbe essere conveniente per i cinesi di Singapore di età compresa tra i 50 ed i 70 anni.