Il monitoraggio terapeutico dei farmaci antiepilettici (TDM) costituisce oggi un affermato supporto alla terapia medica delle epilessie.
La terapia dell’epilessia si presta particolarmente all’applicazione del TDM, sia per il decorso variabile ed insidioso della patologia (le crisi avvengono ad intervalli irregolari e non prevedibili; sintomi clinici e segni di tossicità possono essere difficili da valutare), sia per le caratteristiche dei farmaci utilizzati, dotati spesso di un basso indice terapeutico, con una cinetica interindividuale molto variabile, ed un alto potenziale di interazione farmacologiche.
In questa rassegna sono descritti il razionale e le procedure per la corretta esecuzione ed interpretazione del monitoraggio dei farmaci antiepilettici, nella prospettiva di una gestione individualizzata della terapia della epilessia nel singolo paziente.
Il monitoraggio terapeutico (TDM) dei farmaci antiepilettici (AEDs) rappresenta un approccio razionale alla terapia dell’epilessia in grado di garantire una migliore gestione dei pazienti. Infatti, monitorando le concentrazioni di farmaco nei fluidi biologici, i clinici possono modificare la terapia con dosi di farmaco personalizzate per ogni singolo paziente.
Il trattamento ideale con AEDs dovrebbe comportare la completa libertà dalle crisi senza effetti avversi significativi; in molti pazienti, tuttavia, l’obiettivo è il miglior compromesso tra il controllo delle crisi e gli effetti collaterali.
Il TDM degli AEDs si è diffuso a partire dagli anni ’70 del secolo scorso per numerosi motivi. Certamente la difficoltà di identificare la dose ottimale di farmaco per ogni singolo paziente ha evidenziato la necessità di disporre di evidenze farmacocinetiche per impostare terapie ad hoc; infatti, i livelli sistemici degli AEDs correlano meglio della posologia con gli effetti clinici, sia terapeutici che avversi.
Inoltre le crisi possono presentarsi con frequenze molto basse, anche meno che annuali, o irregolari, pertanto è assai utile avere a disposizione un parametro oggettivo per guidare la modifica degli schemi terapeutici.
Da segnalare come il TDM permetta anche di controllare la compliance alla terapia prescritta, in modo da distinguere, in caso di necessità, un insuccesso terapeutico dovuto all’inefficacia della terapia, dall’insuccesso dovuto ad assunzione irregolare della stessa.
Ricorrere al TDM in attività di routine è anche utile per determinare una possibile origine iatrogena di un disturbo riferito dal paziente o per ottenere un controllo precoce di una eventuale tossicità farmaco-correlata.
Un altro aspetto importante da ricordare è che molti AEDs sono soggetti a una notevole variabilità farmacocinetica interindividuale e potrebbero quindi essere necessarie anche grandi differenze di posologia in pazienti diversi o nello stesso paziente in condizioni cliniche diverse.
Oxcarbazepina: Caratteristiche e Monitoraggio
L’Oxcarbazepina è un farmaco antiepilettico con pochi effetti collaterali e ben assorbito a livello gastro-intestinale. Utilizzato anche per il trattamento dei disturbi dell’umore, viene affiancato al litio nel trattamento della mania, degli stati misti e nella profilassi delle ricadute.
L’oxcarbazepina è un anticonvulsivante attivo sulle epilessie parziali. E’ un profarmaco analogo alla carbamazepina (gruppo chetonico in posizione 10) con meccanismo d’azione simile (riduzione dell’eccitabilità neuronale per prolungamento dell’inattivazione dei canali del sodio voltaggio-dipendenti), ma con minori effetti collaterali e maggiore maneggevolezza.
Ben assorbita a livello gastro-intestinale, il farmaco viene rapidamente ridotto a monoidrossi derivato 10-OH-CBZ (MHD) che a sua volta viene eliminato mediante glucuronazione a livello epatico. La forma monoidrossi (MHD) è il metabolita farmacologicamente attivo responsabile dell’attività anticonvulsivante.
E’ necessario osservare un digiuno di almeno 8 ore, è ammessa l’assunzione di una modica quantità di acqua. Fenobarbiltal, fenintoina ne riducono la concentrazione. E’ necessario un costante monitoraggio dei livelli di sodiemia che possono diminuire anche notevolmente con gravi effetti sull’organismo. Occorre essere in posizione eretta da almeno 30 minuti.
Linee Guida per il Monitoraggio Terapeutico
Affinché le determinazioni delle concentrazioni degli AEDs ottenute in laboratorio siano utilizzabili, devono essere definiti degli intervalli di riferimento specifici per ciascuna popolazione. Pertanto è necessario che siano rispettate alcune condizioni:
- La misurazione delle concentrazioni ematiche degli AEDs deve essere richiesta solo in presenza di un chiaro quesito clinico, o in caso di sospetta mancata aderenza del paziente alla terapia.
- Le concentrazioni ematiche degli AEDs devono essere determinate allo stato stazionario (steady state), ad eccezione delle situazioni che richiedono un intervento immediato (ad esempio, sospetta tossicità o sovradosaggio). Il tempo di campionamento deve essere standardizzato, in particolare per i farmaci che hanno emivita breve (≤12 ore). La strategia migliore è quella di prelevare un campione immediatamente prima della dose successiva (trough).
- L’interpretazione dei risultati del TDM degli AEDs deve tenere conto dell’intervallo di tempo trascorso dall’assunzione dell’ultima dose e del profilo farmacocinetico del farmaco monitorato.
- L’applicazione del TDM richiede un’adeguata conoscenza delle specifiche proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche del farmaco da monitorare.
- Gli intervalli di riferimento delle concentrazioni degli AEDs hanno un valore esclusivamente probabilistico: molti pazienti possono richiedere concentrazioni inferiori o superiori a tali intervalli. Il paziente va informato dei limiti degli intervalli di riferimento sia da parte del laboratorista che dal clinico di riferimento.
- Nell’interpretare le concentrazioni ematiche degli AEDs occorre tenere nel giusto conto tutte le variabili che possono alterare la proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche del farmaco alterando il rapporto tra concentrazione ed efficacia clinica tra cui: l’età avanzata, il tipo di epilessia, il legame con le proteine ematiche, la presenza di metaboliti farmacologicamente attivi, la possibilità di interazioni con i farmaci somministrati contemporaneamente, anche quelli non appartenenti alla famiglia degli AEDs.
- Il laboratorio che si occupa di TDM deve anche assicurare l’adeguatezza dei dati verificando la qualità delle determinazioni fornite.
Intervalli di Riferimento e Terapeutici
Termini come “intervalli di riferimento”, “intervalli terapeutici”, “intervalli ottimali”, “intervalli auspicabili”, “intervalli efficaci”, “intervalli target”, “concentrazioni target” sono stati usati in modo variabile in letteratura, in modo intercambiabile o con significati diversi.
Per evitare la confusione generatasi in passato, a causa della sovrapposizione di questi termini, nel presente documento vengono utilizati due termini distinti per definire gli intervalli di concentrazione degli AEDs in relazione ai loro effetti clinici:
- L’“intervallo di riferimento” può essere definito come un intervallo di concentrazioni di farmaci, con un limite inferiore al di sotto del quale è relativamente improbabile che si verifichi una risposta terapeutica e un limite superiore al di sopra del quale è relativamente probabile che si verifichi una tossicità.
- L’“intervallo terapeutico” può essere definito come l’intervallo di concentrazioni di farmaco che è associato alla migliore risposta ottenibile in una data persona, e quindi può essere determinato solo per quel particolare individuo, poiché l’intervallo differirà in individui diversi.
Alcuni individui, tuttavia, otterranno un beneficio ottimale a concentrazioni al di fuori dell’intervallo di riferimento e alcuni avranno effetti tossici all’interno di questo intervallo.
Le concentrazioni all’interno dell’intervallo di riferimento non possono però essere descritte come “normali” perché la concentrazione “normale” di un farmaco in un organismo vivente è pari a zero. Parimenti le concentrazioni che rientrano nell’intervallo di riferimento non sono necessariamente “terapeutiche”, “efficaci” o “ottimali” e pertanto si raccomanda di non utilizzare questi aggettivi quando si riportano i risultati. La terminologia corretta dovrebbe essere: “Il risultato si trova all’interno/al di sopra/al di sotto dell’intervallo di riferimento”.
Matrice del Campione e Tempo di Campionamento
Generalmente le matrici di elezione per il TDM sono rappresentate da plasma o siero. Sebbene queste matrici possano sembrare interscambiabili ai fini del TDM, occorre selezionare quella per cui il metodo analitico in uso presso il proprio laboratorio è stato validato.
Nella maggior parte dei contesti clinici, la misurazione delle concentrazioni sieriche totali è sufficiente e, in effetti, la maggior parte dei metodi di routine per la misurazione degli AEDs nei sieri non discrimina tra la componente di farmaco libera, quella non legata e farmacologicamente attiva e quella legata alle proteine sieriche.
Per sfruttare al massimo il TDM il campionamento deve essere effettuato allo stato stazionario, che si verifica a 4-5 emivite dall’inizio del trattamento o da una modifica della dose.
Per la maggior parte dei AEDs, tuttavia, in particolare quelli con emivita breve o relativamente breve (ad esempio, carbamazepina, acido valproico, gabapentin, levetiracetam, pregabalin, tiagabina, lamotrigina e topiramato), è importante standardizzare il tempo di campionamento in relazione alla dose.
Il momento ideale quindi per il prelievo di sangue per tutti i AEDs è immediatamente prima della dose orale successiva (trough). Quando questo non fosse possibile, come ad esempio nel caso di pazienti ambulatoriali, è opportuno non ritardare l’assunzione della dose mattutina per non più di 2/3 ore nel caso di AEDs con emivita breve (<8 ore).
Scopo del Documento
Lo scopo di questo documento è agevolare l’armonizzazione nei Laboratori italiani nella valutazione e nella comparazione dei risultati del TDM dei farmaci antiepilettici con riferimento alla letteratura internazionale.
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