Le malattie cardiovascolari (CVD) sono responsabili di più di 4 milioni di decessi all’anno in Europa, corrispondenti al 45% della mortalità complessiva. A partire dagli anni '60, sempre più numerosi studi hanno mostrato che più sono elevati i suoi livelli, maggiore è il rischio di malattie cardiovascolari. In particolare il colesterolo LDL, quello comunemente chiamato “cattivo”, accumulandosi a livello delle arterie contribuisce notevolmente allo sviluppo di infarti e ictus.
A Cosa Serve il Colesterolo?
Nel corpo umano la presenza dei lipidi è di fondamentale importanza. Molte strutture della cellula sono composte dai grassi come fosfolipidi, trigliceridi e colesterolo. In particolare quest'ultimo è importante per la sintesi della membrana cellulare, della bile e di alcuni ormoni. Se non lo introduciamo attraverso la dieta il nostro corpo è comunque costretto a produrlo.
In realtà ad essere pericoloso non è il colesterolo in sé. Come tutti i grassi non è solubile nel sangue e per essere trasportato ha bisogno di associarsi a delle proteine. E' il legame con le LDL, una particolare classe, a renderlo nocivo.
Strategie per Abbassare il Colesterolo
In linea generale la quantità di colesterolo limite entro il quale si deve intervenire è in funzione al rischio cardiovascolare individuale. Se una persona presenta infatti un rischio molto basso ma ha i livelli di colesterolo alto non necessariamente dovrà iniziare subito con un trattamento farmacologico. In questi casi molte volte basta un aggiustamento della dieta e un po' di attività fisica. Farmaci che diventano invece indispensabili in caso di rischio elevato.
Modificare il proprio stile di vita resta in un certo senso il trattamento di prima linea per abbassare il colesterolo: dieta errata, sedentarietà e fumo rientrano tra i comportamenti che possono causare ipercolesterolemia e ipertensione arteriosa e disturbi correlati come diabete e obesità. L’alimentazione, però, è in grado di influenzare il colesterolo ematico solo in una piccola percentuale (10-20%).
Cosa Fare Quando le Statine non Funzionano?
Esistono però dei casi dove le statine non sono sufficienti, come nel caso delle persone affette da ipercolesterolemia famigliare. Ecco perché è necessario agire su altri meccanismi. Tra i vari attori della regolazione di questo processo c’è la proteina PCSK9. Ad inizio anni duemila si è scoperto che quando per un difetto genetico è prodotta in scarsa quantità, i livelli di colesterolo sono bassi. In particolare questa proteina è implicata nel trasporto e nella distruzione dei recettori che catturano il colesterolo.
Spegnere PCSK9
Un'altra strategia utilizzata per "spegnere" PCSK9 è l'utilizzo di molecole capaci di "silenziare" l'mRNA che porta le informazioni utili alla produzione la proteina. Questo genere di farmaci appartiene alla categoria dell'RNA interference. Uno di essi è inclisiran, molecola sperimentata con successo tanto da avere l'approvazione di AIFA per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista.
Una strategia ancora più innovativa consiste nell’inibire la sintesi di PCSK9. Il farmaco (inclisiran) consiste in un piccolo pezzetto di RNA a doppio filamento (siRNA) che degrada l’mRNA di PCSK9 e inibisce la sintesi della proteina nel fegato. Grazie alla sua struttura chimica, inclisiran persiste molto a lungo nell’organismo e consente il controllo dell’ipercolesterolemia con due somministrazioni all’anno. Gli studi clinici hanno mostrato che inclisiran riduce del 50% circa i livelli plasmatici di LDL-C.
Inclisiran: Il Nuovo Farmaco Innovativo
L'Agenzia Italiana del Farmaco ha da poco approvato inclisiran, una nuova molecola capace di ridurre drasticamente i livelli di colesterolo grazie ad una iniezione ogni sei mesi. Il vantaggio di questo approccio è innanzitutto relativo all'efficacia: negli studi che hanno condotto all'approvazione inclisiran si è dimostrato utile nel ridurre i livelli di colesterolo in maniera maggiore rispetto alle statine o ad altri medicinali indicati per l’abbassamento dei lipidi nel sangue.
In particolare, dopo un anno e tre mesi di assunzione, nei pazienti trattati con il nuovo farmaco il colesterolo LDL era sceso di oltre il 50% rispetto a quelli che avevano assunto il placebo. Il secondo è relativo alla somministrazione: dopo la prima iniezione, i pazienti ricevono la dose successiva dopo tre mesi e poi ogni sei mesi.
Inclisiran in Italia è indicato, in aggiunta alla dieta, in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi con la dose massima tollerata di una statina, oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.
Come Funziona Inclisiran?
Inclisiran rientra nella classe delle terapie su RNA, in particolar modo dei farmaci che agiscono con il meccanismo di "RNA silencing". Il principio attivo si basa su una piccola molecola di RNA (Small-Interfering RNA, siRNA) che agisce modulando negativamente l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA) responsabile della produzione di PCSK9: una proteina coinvolta nel metabolismo del colesterolo. Inclisiran ha un’elevata affinità per il fegato e agisce direttamente a livello degli epatociti, dove dirige la scomposizione catalitica dell'mRNA di PCSK9 e incrementa l'espressione del recettore LDL-C sulla superficie cellulare.
Efficacia e Tollerabilità di Inclisiran
I risultati degli studi clinici del programma di ricerca ORION (ORION-9, ORION-10,ORION-11), che ha coinvolto oltre 3.600 pazienti trattati con la massima dose tollerata di statine, hanno dimostrato la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di inclisiran. Negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), con equivalenti di rischio ASCVD e con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), inclisiran ha dimostrato una riduzione efficace e sostenuta del colesterolo LDL fino al 52% in più rispetto al placebo con due somministrazioni all’anno. Inoltre, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta con inclisiran è stata mantenuta per 17 mesi, con un profilo di sicurezza e tollerabilità simile al placebo.
Alirocumab: Un'altra Opzione Terapeutica
Milano - È da oggi disponibile in Italia il nuovo alirocumab in somministrazione mensile (300 mg), anticorpo monoclonale anti-PCSK9 che riduce in maniera rapida e intensiva i livelli di colesterolo LDL nei pazienti a rischio cardiovascolare molto alto. Questa tipologia di anticorpi monoclonali riduce in modo significativo i livelli di colesterolo cattivo, ma si tratta di farmaci completamente diversi dalle già note statine, che fermano semplicemente la produzione di colesterolo, mentre questi aiutano ad eliminare gli eccessi di colesterolo già presenti nel nostro organismo.
Chi Può Utilizzare Inclisiran?
Come riportato dall’Agenzia europea per i medicinali, che ne ha autorizzato l’immissione in commercio a dicembre del 2020, Inclisiran deve essere usato in associazione a una dieta a basso contenuto di grassi e in associazione a una statina - o in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per l'LDL-C con la dose massima tollerata di una statina, in pazienti intolleranti o per i quali è controindicato l’uso delle statine.
Inclisiran viene somministrato con due iniezioni all'anno, per via sottocutanea. Esso, infatti, è stato classificato come farmaco di fascia A, pertanto, il suo costo può essere rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Tali caratteristiche hanno spinto alcuni medici a definire l'inclisiran come una sorta di "vaccino anti-infarto".
Alternative Terapeutiche e Studi Clinici
Un piccolo numero di pazienti che presentano ipercolesterolemia familiare in forma omozigote hanno elevati livelli di LDL-C sin dalla nascita e un rischio molto elevato di andare incontro ad eventi cardiovascolari anche fatali in giovane età. Nella maggior parte dei casi, questi pazienti hanno il recettore delle LDL che non funziona e, quindi, le statine o gli inibitori di PCSK9 hanno un effetto minimo. Per questi pazienti si stava valutando l’efficacia di altri farmaci biologici, come evinacumab, che agiscono su ANGPTL3 e riducono la colesterolemia.
La maggior parte dei pazienti con alti livelli di colesterolo beneficia del trattamento con le statine. D’altra parte, i pazienti che non rispondono alle statine o che sono intolleranti a questo trattamento possono trarre beneficio da questi nuovi farmaci. Dunque, la disponibilità di farmaci con meccanismo d’azione diverso permette di scegliere per ogni paziente una terapia personalizzata anche in base alle sue caratteristiche genetiche, consentendogli di vivere più a lungo in buona salute.
Il Futuro delle Terapie per il Colesterolo Alto
Nell’eterna sfida contro il colesterolo alto, in aggiunta a uno stile di vita sano e ai farmaci tradizionali, stanno emergendo sempre di più le terapie avanzate che mirano a correggere l’espressione dei geni alleati del cosiddetto “colesterolo cattivo”.
La proteina PCSK9 è anche il bersaglio di un trattamento sperimentale di “base editing”, una versione di CRISPR che non taglia la doppia elica ma è in grado di sostituire singole lettere nel gene di interesse.
Tabella: Confronto tra Terapie Ipolipemizzanti
| Farmaco | Meccanismo d'Azione | Somministrazione | Efficacia | Indicazioni |
|---|---|---|---|---|
| Statine | Inibiscono l’enzima HMG-CoA reduttasi | Orale, giornaliera | Riduzione del 30-50% del C-LDL | Prima linea per ipercolesterolemia |
| Ezetimibe | Inibisce l’assorbimento intestinale del colesterolo | Orale, giornaliera | Riduzione aggiuntiva del 15-20% del C-LDL | In combinazione con statine o in caso di intolleranza |
| Anticorpi monoclonali anti-PCSK9 (Evolocumab, Alirocumab) | Inibiscono la proteina PCSK9 | Sottocutanea, ogni 2-4 settimane | Riduzione del 50-60% del C-LDL | Pazienti ad alto rischio che non raggiungono i target con statine |
| Inclisiran | siRNA che inibisce la sintesi di PCSK9 | Sottocutanea, due volte all'anno | Riduzione del 50% del C-LDL | Pazienti con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista |
leggi anche:
- Laboratorio Analisi Nuova Alba: Servizi Diagnostici Completi e Affidabili
- Laboratorio Analisi Obios Osteria Nuova: Servizi, Orari e Contatti
- Nuova Villa Claudia Risonanza Magnetica: Tecnologia e Comfort a Roma
- Esame delle Urine: Guida Definitiva alla Raccolta e Conservazione Perfetta
- Scopri Come Accedere Gratis agli Esami del Sangue in Italia: Guida Completa e Facile!