Scopri le Nuove Terapie Rivoluzionarie per Sconfiggere il Colesterolo Alto!

Nell’eterna sfida contro il colesterolo alto, in aggiunta a uno stile di vita sano e ai farmaci tradizionali, stanno emergendo sempre di più le terapie avanzate che mirano a correggere l’espressione dei geni alleati del cosiddetto “colesterolo cattivo”.

Il Problema del Colesterolo Alto

L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) indica che le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte a livello globale. Si stima che nel 2019 siano state responsabili di circa il 31% di tutti i decessi. Tra le molteplici cause, l'ipercolesterolemia, o colesterolo alto, rappresenta un fattore di rischio. Anche in Italia, il colesterolo alto colpisce il 35% delle persone, ma quasi la metà non sa neanche di averlo perché non lo controlla.

Una quantità eccessiva di LDL può provocare rischi per la salute: nella forma ossidata, si depositano sulla parete delle arterie formando placche aterosclerotiche, un ostacolo meccanico al flusso sanguigno. La lipoproteina(a) o Lp(a) è uno dei sottotipi di lipoproteina responsabile del trasporto del colesterolo nel sistema circolatorio. Si tratta di una lipoproteina a bassa densità (LDL), quello che comunemente definiamo “colesterolo cattivo”. Circa 1.4 miliardi di persone nel mondo hanno livelli elevati di Lp(a).

Stile di Vita e Colesterolo

Modificare il proprio stile di vita resta in un certo senso il trattamento di prima linea per abbassare il colesterolo: dieta errata, sedentarietà e fumo rientrano tra i comportamenti che possono causare ipercolesterolemia e ipertensione arteriosa e disturbi correlati come diabete e obesità. L’alimentazione, però, è in grado di influenzare il colesterolo ematico solo in una piccola percentuale (10-20%).

Terapie Innovative per Abbassare il Colesterolo

Negli ultimi anni, stanno emergendo terapie innovative per abbassare il colesterolo. La proteina PCSK9 è anche il bersaglio di un trattamento sperimentale di “base editing”, una versione di CRISPR che non taglia la doppia elica ma è in grado di sostituire singole lettere nel gene di interesse. Una terza strategia innovativa per ridurre il colesterolo LDL è rappresentata dai farmaci a base di piccoli RNA (siRNA, short interfering RNA), che si basano sul meccanismo dell’RNA interference. In questa classe rientra inclisiran, che ha ricevuto il via libera dell’AIFA nell’ottobre del 2022.

Un'altra strategia utilizzata per "spegnere" PCSK9 è l'utilizzo di molecole capaci di "silenziare" l'mRNA che porta le informazioni utili alla produzione la proteina. Questo genere di farmaci appartiene alla categoria dell'RNA interference.

Nuovo Farmaco a RNA: Lepodisiran

Il nuovo farmaco a RNA, sviluppato dall’azienda Eli Lilly and Company, funziona con lo stesso meccanismo di inclisiran ma silenzia l’espressione dell’RNA messaggero della Lp(a). Lo studio di Fase I aveva lo scopo di testare la sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia di lepodisiran su un totale di 48 persone, divise in 6 gruppi trattati con diverse dosi del farmaco e in un gruppo di controllo trattato con un placebo. Dopo una singola somministrazione, i ricercatori hanno monitorato i pazienti per la comparsa di effetti collaterali e i livelli di Lp(a) nel sangue. I risultati pubblicati su JAMA mostrano che non solo lepodisiran è ben tollerato dai pazienti, ma è anche particolarmente efficace: alle due dosi più alte la riduzione di Lp(a) è maggiore del 94% e soprattutto si mantiene nel tempo.

Efficacia a Lungo Termine e Aderenza alla Terapia

Una riduzione così significativa e a lungo termine dei livelli di Lp(a) non era mai stata osservata fino ad ora con altre terapie ad acidi nucleici. Altri farmaci a base di siRNA sono in varie fasi di sperimentazione, ma tutti prevedono somministrazioni ravvicinate nel tempo. Pelacarsen e olparisan, che sono già arrivati alla Fase III dei trial, vengono somministrati rispettivamente ogni 12 settimane e una volta al mese.

È in corso uno studio di Fase II per confermare i dati di sicurezza ed efficacia su un numero maggiore di pazienti, selezionati con criteri ancora più stringenti. Aumentare l’aderenza alla terapia contro il colesterolo con farmaci da assumere a intervalli sempre più lunghi, efficaci e sicuri. Una sfida sanitaria molto seria se si considera che fino al 50% degli individui abbandona la terapia tradizionale con le statine a un anno dalla prescrizione e che la stragrande maggioranza degli italiani over 50 presenta valori molto al di sopra di quelli consigliati, responsabili di circa 50.000 decessi l’anno, con una spesa sanitaria che arriva a 16 miliardi per costi diretti e indiretti.

Inclisiran: Una Nuova Prospettiva

Una prospettiva di miglioramento viene dal nuovo farmaco a mRNA, disponibile in Italia da poco più di due anni, in ragione dei primi dati di efficacia real-life registrati da CHOLINET pubblicati on line sul Journal of the American College of Cardiology (JACC). Si tratta di uno studio multicentrico italiano, il primo e più ampio mai realizzato sulla sicurezza ed efficacia di Inclisiran, la nuova molecola capace di “spegnere” l’mRNA che porta le informazioni utili alla proteina PCSK9, implicata nel trasporto e nella distruzione dei recettori che catturano il colesterolo.

“I pazienti arruolati, al momento della prima somministrazione, avevano valori di colesterolo LDL in media di 112 mg/dl, raggiungendo 50 mg/dl al primo controllo a 3 mesi”, commenta Perrone Filardi. Ma l’aspetto sicuramente più importante dello studio riguarda l’efficacia del farmaco. “Se questa terapia viene data in aggiunta alle terapie orali convenzionali, circa due terzi dei pazienti ad alto rischio cardiovascolare riescono a raggiungere il target stabilito dalle linee guida correnti, cioè un colesterolo LDL inferiore a 55mg/dl”, evidenzia Perrone. “Si tratta di un fatto molto importante poiché una delle sfide della prevenzione cardiovascolare è proprio il raggiungimento dei livelli di colesterolo raccomandati dalle linee guida per il proprio livello di rischio”, sottolinea Ciro Indolfi, past-president della Società Italiana di Cardiologia e ordinario di cardiologia all’Università degli Studi “Magna Grecia” di Catanzaro.

Terapia Genica a mRNA per il Colesterolo “Genetico”

In futuro un’altra applicazione della terapia genica a mRNA potrebbe battere il colesterolo “genetico”, cioè la lipoproteina a, una forma particolare di colesterolo che, a differenza di altre, è influenzata principalmente dalla genetica, cosa che rende difficile il suo controllo attraverso diete o stile di vita. Sono infatti in fase avanzata di studio nuovi farmaci capaci di abbattere i livelli di lipoproteina a di oltre il 94% con effetti che si protraggono per quasi un anno. Un risultato straordinario considerando che attualmente non esistono trattamenti specifici per la lipoproteina a.

Superfarmaci Anti-PCSK9 e Prevenzione Secondaria

Per scongiurare il rischio di un secondo infarto, un’eventualità che riguarda 50mila italiani l’anno, di cui 1 su 5 muore, è stato dimostrato che il ricorso precoce ai nuovi superfamarci anti-PCSK9 può essere determinante. “I pazienti arruolati, al momento della prima prescrizione di anti-PCSK9, avevano valori di colesterolo LDL in media di 137 mg/dl, raggiungendo dopo poco più di un mese 45 mg/dl, valore che si conservava stabile fino all’ultimo controllo”, spiega Perrone Filardi. “Nei pazienti che assumevano PCSK9 secondo questa modalità fast track si evidenziava una sostanziale riduzione ad un anno dei maggiori eventi cardiovascolari proporzionale al grado di abbassamento del colesterolo LDL.

“Questi dati dimostrano per la prima volta risultati straordinari e tempestivi nel controllo del colesterolo nel mondo reale, in pazienti ad alto rischio che avevano già subito un evento cardiovascolare“, sottolinea Gianfranco Sinagra, direttore del dipartimento cardiotoracovascolare Asugi e Università di Trieste. “I due terzi dei pazienti, infatti, hanno presentato una riduzione media del livello del colesterolo del 69% dopo appena 37 giorni dall’inizio della terapia. Valore che si è mantenuto costante per tutti gli 11 mesi del follow-up, con una aderenza record superiore al 90%, spiegabile sostanzialmente con la scarsa quantità di effetti collaterali - continua - rispetto alle statine e una modalità di somministrazione meno impegnativa, con una iniezione sottocutanea ogni due settimane anziché una pillola al giorno”. L’importanza dell’uso precoce di questi farmaci ha riguardato soprattutto la sostanziale riduzione di successivi eventi cardiovascolari.

Inclisiran: Un Farmaco Innovativo a Base di RNA

L’AIFA ha dato il via libera alla rimborsabilità per inclisiran: farmaco a base di piccoli RNA (siRna). Si basa sul meccanismo di “RNA silencing” l’innovativo farmaco che ha l’obiettivo di ridurre i livelli di colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità, il cosiddetto “colesterolo cattivo”), principale causa dell’aterosclerosi: la patologia vascolare più diffusa al mondo, responsabile della maggioranza degli eventi coronarici e cerebrovascolari acuti. Lo scorso 3 ottobre, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha dato il via libera alla rimborsabilità di inclisiran (noto anche con il nome commerciale Leqvio) per gli adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista.

Meccanismo d'Azione di Inclisiran

Inclisiran rientra nella classe delle terapie su RNA, in particolar modo dei farmaci che agiscono con il meccanismo di "RNA silencing". Il principio attivo si basa su una piccola molecola di RNA (Small-Interfering RNA, siRNA) che agisce modulando negativamente l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA) responsabile della produzione di PCSK9: una proteina coinvolta nel metabolismo del colesterolo. Inclisiran ha un’elevata affinità per il fegato e agisce direttamente a livello degli epatociti, dove dirige la scomposizione catalitica dell'mRNA di PCSK9 e incrementa l'espressione del recettore LDL-C sulla superficie cellulare.

Come riportato dall’Agenzia europea per i medicinali, che ne ha autorizzato l’immissione in commercio a dicembre del 2020, Inclisiran deve essere usato in associazione a una dieta a basso contenuto di grassi e in associazione a una statina - o in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per l'LDL-C con la dose massima tollerata di una statina, in pazienti intolleranti o per i quali è controindicato l’uso delle statine. Inclisiran viene somministrato con due iniezioni all'anno, per via sottocutanea.

Efficacia Clinica di Inclisiran

I risultati degli studi clinici del programma di ricerca ORION (ORION-9, ORION-10,ORION-11), che ha coinvolto oltre 3.600 pazienti trattati con la massima dose tollerata di statine, hanno dimostrato la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di inclisiran. Negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), con equivalenti di rischio ASCVD e con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), inclisiran ha dimostrato una riduzione efficace e sostenuta del colesterolo LDL fino al 52% in più rispetto al placebo con due somministrazioni all’anno. Inoltre, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta con inclisiran è stata mantenuta per 17 mesi, con un profilo di sicurezza e tollerabilità simile al placebo.

A margine della conferenza stampa, organizzata a Roma per annunciare il via libera dato da AIFA al nuovo farmaco, l’amministratore delegato di Novartis Italia ha annunciato che l’azienda biotech ha intenzione di adottare questo approccio anche nel trattamento di altre patologie. Inclisiran rappresenta una nuova frontiera per il trattamento dell’ipercolesterolemia e potrebbe aprire la strada a nuovi approcci terapeutici, tra cui le terapie avanzate.

Disponibilità e Rimborsabilità di Inclisiran

L'inclisiran è disponibile in un'unica specialità medicinale avente nome commerciale Leqvio® e prodotta da Novartis®. Per tale medicinale, con la pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale del 3 ottobre 2022, è stata approva da AIFA (l'Agenzia Italiana del Farmaco) la rimborsabilità. Esso, infatti, è stato classificato come farmaco di fascia A, pertanto, il suo costo può essere rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Tali caratteristiche hanno spinto alcuni medici a definire l'inclisiran come una sorta di "vaccino anti-infarto".

Dettagli Farmacologici di Inclisiran

Entrando più nello specifico, inclisiran è un acido ribonucleico ipocolesterolemizzante, a doppio filamento, interferente breve (o siRNA dal'inglese small-interfering RNA) coniugato a un filamento senso con N-acetilgalattosammina triantennaria (GalNAc) allo scopo di favorirne la captazione da parte delle cellule epatiche. Una volta giunto negli epatociti, l'inclisiran è in grado di diminuire - mediante una marcata riduzione dei livelli di mRNA (RNA messaggero) necessari a produrla - la sintesi della PCSK9 di cui sopra.

Inclisiran è disponibile in forma di soluzione iniettabile in siringa preriempita. La somministrazione del farmaco deve essere fatta tramite iniezione sottocutanea nell'addome e sarà effettuata da un medico o comunque da un operatore sanitario. La dose raccomandata corrisponde a 284 mg di inclisiran da somministrare sotto pelle. Prima di iniziare il trattamento con inclisiran il paziente dovrà seguire una dieta per abbassare il colesterolo ed è probabile che venga prescritta anche l'assunzione di una statina. La dieta dovrà essere continuata anche durante la terapia con inclisiran, così come l'eventuale trattamento con la statina.

Alirocumab: Un'Altra Opzione Terapeutica

Milano - È da oggi disponibile in Italia il nuovo alirocumab in somministrazione mensile (300 mg), anticorpo monoclonale anti-PCSK9 che riduce in maniera rapida e intensiva i livelli di colesterolo LDL nei pazienti a rischio cardiovascolare molto alto. In questo scenario, alirocumab, attraverso una significativa e rapida riduzione del colesterolo LDL, ha dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari e la mortalità per tutte le cause.

“Il nuovo alirocumab mensile unisce l’efficacia consolidata del farmaco ad un device che rappresenta una vera e propria innovazione per i pazienti”, spiega Marino Scherillo, Direttore della UOC Cardiologia Interventistica UTIC, Direttore del Dipartimento Cardio Toraco Vascolare, AORN "San Pio" di Benevento.

“In Sanofi siamo spinti da una grande forza innovatrice che ha l’ambizione di sfidare i confini della scienza per portare risposte concrete, in termini di cura e trattamento, ai bisogni di pazienti e caregiver”, ha dichiarato Andrea Rizzi, Country Medical Head, Sanofi General Medicines, Italia.

Linee Guida Europee e Terapie Ipolipemizzanti

Le patologie cardiovascolari (Cardiovascular disease, CVD) sono responsabili di più di 4 milioni di decessi all’anno in Europa, corrispondenti al 45% della mortalità complessiva. Numerose evidenze supportano infatti il ruolo della riduzione dei livelli di colesterolo LDL (C-LDL) nel diminuire il rischio di ASCVD, in misura proporzionale all’abbassamento del C-LDL stesso. A questo proposito, le linee guida 2019 della Società Europea di Cardiologia e della Società Europea dell’Aterosclerosi (ESC/EAS) per la gestione delle dislipidemie hanno stabilito degli obiettivi terapeutici più stringenti per la terapia ipolipemizzante: per i pazienti a elevato rischio CV si raccomanda una riduzione dei livelli di C-LDL ≥50%, oltre a un livello target <1,8 mmol/L (<70 mg/dL), mentre per i pazienti a rischio molto elevato si raccomanda una riduzione dei livelli di C-LDL ≥50% oltre a un livello target <1,4 mmol/L (<55 mg/dL).

Per raggiungere tali target, le linee guida ESC/EAS 2019 raccomandano di intensificare la terapia ipolipemizzante attraverso un maggiore impiego delle combinazioni. Secondo quanto indicato dalle linee guida ESC/EAS 2019, il beneficio clinico atteso del trattamento ipolipemizzante può essere stimato in ogni singolo paziente e dipende, oltre che dai livelli basali di C-LDL e dal rischio basale stimato di ASCVD, anche dall’intensità della terapia.

Lo studio SANTORINI ha rilevato l’impiego della monoterapia con statine nel 54,2% degli oltre 9000 pazienti inclusi nell’analisi, mentre l’uso della terapia di combinazione è stato registrato solo nel 24% dei casi, sebbene l’80% dei pazienti non avesse raggiunto gli obiettivi terapeutici raccomandati dalle linee guida ESC/EAS del 2019.

Opzioni Farmacologiche per il Controllo del Colesterolo

Esistono diverse opzioni farmacologiche per il controllo del colesterolo, tra cui:

Statine: Inibiscono l’enzima limitante nella biosintesi del colesterolo, l’HMG-CoA reduttasi, determinando una riduzione del colesterolo intracellulare.
Ezetimibe: Interferisce con l’assorbimento intestinale del colesterolo tramite l’inibizione della proteina Niemann-Pick C1-like.
Anticorpi monoclonali anti-PCSK9: Inibiscono la PCSK9, una molecola normalmente deputata al trasporto dei recettori per le LDL ai lisosomi, dove vengono degradati.
Inclisiran: Un RNA sintetico interferente (siRNA) che induce l’idrolisi dell’mRNA per la PCSK9, inibendone l’espressione.
Acido Bempedoico: Un nuovo agente ipolipemizzante che inibisce la sintesi del colesterolo a livello dell’ATP citrato-liasi (ACLY).

Acido Bempedoico: Meccanismo d'Azione e Studi Clinici

L’acido bempedoico inibisce l’azione dell’enzima ACLY, che svolge un ruolo chiave nella sintesi dei lipidi, convertendo il citrato in acetil-CoA. Si tratta di un profarmaco, che dopo la somministrazione per via orale viene convertito nella sua forma attiva a livello epatico, dove l’inibizione dell’ACLY determina una riduzione della sintesi del colesterolo e la conseguente upregulation dei recettori per le LDL.

Una caratteristica peculiare dell’acido bempedoico è la sua capacità di esercitare la sua azione inibitoria sulla sintesi del colesterolo solo a livello delle cellule che possono convertirlo nella sua forma attiva: l’enzima responsabile di questa conversione è l’acil-CoA sintetasi-1 a catena molto lunga (ACSVL1), che viene espresso quasi esclusivamente nel fegato.

Vari studi di fase II hanno valutato l’efficacia ipolipemizzante dell’acido bempedoico (a dosaggi compresi tra 40 e 240 mg/die) in monoterapia o come add-on alle statine o a ezetimibe o in associazione con entrambi. Lo sviluppo clinico dell’acido bempedoico ha compreso quattro studi di fase III: CLEAR Harmony, CLEAR Wisdom, CLEAR Serenity e CLEAR Tranquility.

Nonostante le diverse popolazioni reclutate nei quattro studi di fase III, il trattamento per 12 settimane con acido bempedoico è risultato associato a delle riduzioni significative dei livelli di C-LDL rispetto al placebo (p<0,001 in tutti i trial). Questi miglioramenti nei livelli di C-LDL si sono mantenuti per tutto il follow-up, fino a 53 settimane, e si sono associati a un andamento simile di altri parametri lipidici, quali HDL-C, colesterolo totale, apolipoproteina B.

Poiché ezetimibe è utilizzato con terapia di add-on alle statine o come alternativa per i pazienti intolleranti a questi farmaci, un ulteriore trial di fase III ha valutato l’efficacia e la sicurezza di una combinazione fissa acido bempedoico + ezetimibe in pazienti ad elevato rischio CV a causa della presenza di ASCVD, fattori di rischio CV multipli o HeFH.

Tabella riassuntiva delle terapie ipolipemizzanti:

Farmaco	Meccanismo d'Azione	Efficacia	Somministrazione
Statine	Inibizione HMG-CoA reduttasi	Riduzione LDL-C fino al 60%	Orale, giornaliera
Ezetimibe	Inibizione assorbimento colesterolo intestinale	Riduzione LDL-C (in combinazione con statine)	Orale, giornaliera
Anticorpi anti-PCSK9 (Evolocumab, Alirocumab)	Inibizione proteina PCSK9	Riduzione LDL-C del 50-60%	Sottocutanea, ogni 2-4 settimane
Inclisiran	Silenzia mRNA di PCSK9	Riduzione LDL-C del 50%	Sottocutanea, due volte all'anno
Acido Bempedoico	Inibisce ACLY	Riduzione LDL-C del 17-28%	Orale, giornaliera