Scopri le Rivoluzionarie Contributi di Monia Marchetti all'Ematologia e alle Linee Guida Cliniche!

Monia Marchetti è un'ematologa e metodologa dell’Azienda Ospedaliera SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo di Alessandria. Nel corso della sua carriera, si è distinta per il suo impegno nello sviluppo di numerose linee guida e raccomandazioni in campo ematologico.

Marchetti è diventata un'esperta nell’uso della metodologia GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation) e dei suoi derivati, come l’approccio GRADE-ADOLOPMENT. Il suo ampio lavoro con società scientifiche europee e italiane offre quindi preziose informazioni sulle sfide e i benefici derivati dall’utilizzo di questi strumenti metodologici.

Malattie Mieloproliferative Croniche Ph Negative

Monia Marchetti ha dedicato una parte significativa del suo lavoro alle malattie mieloproliferative croniche Ph negative. Ha coordinato il registro nazionale della Mielofibrosi dal 2001 al 2006 e lo studio di fase II TALI 50 con talidomide a basse dosi nei pazienti con Mielofibrosi.

Inoltre, è PI locale di 5 studi clinici di fase II-II per la mielofibrosi e uno studio di fase II per la Trombocitemia Essenziale. È anche coautore/coordinatore di 5 linee-guida European LeukemiaNet relative ai criteri di risposta e indicazioni al trattamento delle mal mieloprol croniche Ph neg.

Leucemia Linfatica Cronica

Nel campo della Leucemia Linfatica Cronica, Monia Marchetti collabora al Campus CLL e agli studi di fase II GIMEMA come PI locale.

Linee Guida per la Pratica Clinica

Monia Marchetti ha collaborato/coordinato 18 linee-guida della Società Italiana di Ematologia (dal 2004), 5 linee-guida della Società Italiana di Emaferesi e Manipolazione Cellulare, due linee-gudia EBMT e 5 linee-guida ELN. Si occupa dell'impostazione metodologica e della conduzione del progetto di elaborazione di raccomandazioni basate sull'evidenza scientifica e sul consenso.

Nella ricerca di una pratica sanitaria basata sull’evidenza, poter contare su linee guida cliniche affidabili è essenziale per affrontare le complessità di diagnosi e trattamento. Quando fondate sulle migliori evidenze disponibili, queste raccomandazioni forniscono agli operatori sanitari indicazioni chiare e concise, portando a una migliore qualità dell’assistenza, una maggiore coerenza negli interventi e un utilizzo ottimizzato delle risorse. In un campo come quello dell’ematologia, oggetto negli ultimi anni di numerosi e importanti progressi scientifici, il ruolo delle linee guida è fondamentale.

Collaborazioni

Negli ultimi vent’anni Marchetti ha collaborato con importanti organizzazioni europee, come l’European LeukemiaNet (ELN) e l’European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Ha fornito supporto metodologico al gruppo di Cochrane Germany nell’ambito di un progetto dell’European Hematology Association (EHA).

In Italia, invece, ha lavorato con la Società Italiana di Ematologia (SIE), la Società Italiana di Ematologia Sperimentale (SIES), la Società Italiana per lo Studio dell’Emostasi e della Trombosi (SISET), il Gruppo Italiano per il Trapianto di Midollo Osseo, cellule staminali emopoietiche e terapia cellulare (GITMO) e la Società Italiana Talassemie ed Emoglobinopatie (SITE).

L'Ematologia Italiana tra Raccomandazioni e Buone Pratiche

In merito allo sviluppo di raccomandazioni e indicazioni di buona pratica, le società ematologiche italiane hanno deciso di optare per un taglio netto, privilegiando documenti evidence-based basati interamente sulla metodologia GRADE o, in caso di quesiti caratterizzati da una scarsa disponibilità di evidenze, position paper basati sul consenso.

“È stata una riflessione piuttosto difficile”, spiega Marchetti. “Il manuale delle buone pratiche cliniche pubblicato dall’Istituto Superiore di Sanità prevede l’utilizzo della metodologia GRADE quasi completa anche per le buone pratiche, ma abbiamo ritenuto che l’impegno sarebbe stato troppo per ottenere quel tipo di documento. Quindi abbiamo preferito fare un taglio netto: o metodo GRADE nella sua interezza o consensus”.

Metodologia GRADE: Sviluppo De Novo e Adattamento

Per quanto riguarda le linee guida e l’uso del metodo GRADE, nelle varie collaborazioni con le società europee e italiane Marchetti ha avuto la possibilità di conoscere due diversi percorsi: lo sviluppo de novo e l’adattamento di raccomandazioni già esistenti. L’impiego del metodo GRADE da zero consente un approccio a tutto tondo, in cui il processo di produzione delle raccomandazioni viene adattato alle necessità del contesto specifico.

Un esempio in questo senso sono linee guida sulla terapia con cellule CAR-T anti-CD19 nei linfomi B aggressivi, prodotte dalla SIE in collaborazione con GITMO e la Società Italiana di Emaferesi e Manipolazione Cellulare (SIdEM).

”Si tratta di linee guida che abbiamo sviluppato de novo - spiega Marchetti - le prime al mondo fatte con il metodo GRADE sulla terapia con CAR-T. È stata un’ottima esperienza su un argomento molto importante. Il progetto linee guida della SIE, grazie anche all’impegno del Presidente Paolo Corradini che ha valorizzato questa mission istituzionale, si è evoluto nel tempo insieme ai metodi dell’evidence-based medicine”.

Vantaggi dell'Impiego della Metodologia GRADE

Oltre alla possibilità di un approccio trasparente e sartoriale, l’impiego della metodologia GRADE nel suo complesso ha anche altri vantaggi. Tra questi, secondo Marchetti, la semplificazione del processo di sviluppo delle raccomandazioni: “L’impostazione è praticamente ortogonale rispetto a quella che usiamo normalmente perché la Summary of Findings è ortogonale a quelle che presentiamo nei convegni o nelle review narrative. La trasparenza della evidence recommendation è fondamentale per far riflettere clinici e per arrivare a delle raccomandazioni condivise. Se il tutto è strutturato con il metodo GRADE il dibattito di solito è costruttivo e non c’è polemica. Molto spesso le raccomandazioni vengono approvate all’unanimità al primo round, che è chiaramente il metodo giusto per arrivare a delle raccomandazioni”.

Il completamento delle diverse fasi del processo - dalla definizione dei PICO (Popolazione, Intervento, Confronto, Outcome) alla revisione delle prove e la creazione delle table of evidence - richiede però un quantitativo non indifferente di tempo e risorse. “Questo può essere un problema quando il Ministero della Salute si aspetta che le linee guida siano prodotte in tempi rapidi”, sottolinea l’ematologa e metodologa. “Nella mia esperienza il passaggio più lungo è la revisione delle prove, quello più delicato la definizione dei PICO, soprattutto per la scelta degli outcome critici. Globalmente l’ostacolo maggiore è la condivisione di un percorso con un gruppo di lavoro non adeguatamente formato su GRADE”.

Adattamento di Linee Guida Esistenti

L’adattamento di linee guida esistenti offre un’alternativa più agile e rapida. Questo processo è facilitato da strumenti come il GRADE-ADOLOPMENT tool, che fornisce un approccio strutturato per valutare l’applicabilità e la qualità delle linee guida esistenti e identificare aree per potenziali adattamenti. Lo strumento aiuta a semplificare il processo di adattamento guidando gli utenti attraverso una serie di domande relative alla qualità, alla rilevanza e al potenziale di contestualizzazione delle linee guida di origine.

Un’esperienza in questo senso è stata la realizzazione delle linee guida per la gestione clinica del mieloma multiplo della SIE, realizzate adattando al contesto italiano quelle prodotte congiuntamente dall’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e dal Cancer Care Ontario (CCO) nel 2019.

“Questa è stata un’esperienza molto valida - spiega Marchetti - e in un anno è iniziata e finita. Abbiamo adottato quasi in toto le raccomandazioni ASCO, a parte un paio di piccole modifiche legate alla rimborsabilità di alcuni farmaci in Italia, e abbiamo fatto uno sviluppo de novo di quattro PICO per integrare le nuove evidenze che erano state prodotte nei due anni passati tra una linea guida e l’altra. Questo approccio permette sicuramente di accelerare i tempi e rende il risultato più robusto, perché si sta costruendo su qualcosa di solido”.

Un’altra esperienza di adattamento è quella relativa allo sviluppo, praticamente in parallelo, di due linee guida sulla gestione della graft versus host disease (GVHD) dopo trapianto allogenico, una per la società di riferimento europea (EBMT) e una per quella Italiana (GITMO). In questo caso Marchetti, che aveva iniziato l’aggiornamento della linea guida europee per conto dell’EBMT, ha proposto di sfruttare questo lavoro per creare in parallelo la linea guida italiana, ottenendo un notevole risparmio di tempo ed energie.

“Abbiamo sviluppato dei PICO quasi sovrapposti e riutilizzato il materiale che stavamo utilizzando per la società europea”, sottolinea. “Questo è stato un risparmio di tempo e di energie assolutamente enorme. È stato inoltre possibile dichiarare in trasparenza la diversa valorizzazione dei criteri decisionali da parte di due panel distinti convocati sullo stesso quesito”.

Uno svantaggio dell’ADOLOPTMENT riguarda, secondo l’ematologa, il minore coinvolgimento ed entusiasmo degli esperti del panel, spesso poco inclini ad adottare le raccomandazioni prodotte in un altro Paese: “Trovano il processo poco stimolante, pertanto il metodologo che coordina lo sviluppo della linea-guida deve trovare anche soluzioni adeguate per la motivazione del panel”. Un ulteriore problema deriva dalla composizione dei panel scientifici deputati allo sviluppo delle linee-guida. Il manuale linee guida CNEC/ICC suggerisce infatti la presenza di un ERT (Evidence Review Team) inclusivo di giovani clinici ed epidemiologi che siano formati e motivati a rivedere le prove di efficacia. Secondo Marchetti, la formazione dei membri dell’ERT e del panel di esperti dovrebbe essere istituzionalizzata e soprattutto ne andrebbe apprezzato il valore. Infatti, la medicina basata sull’evidenza non ha solo risvolti medico-legali rilevanti, ma è anche l’unico linguaggio che consente clinici e decisori (agenzie regolatorie) di armonizzare i loro sforzi.

Quali Margini di Miglioramento?

Guardando al futuro, quindi, Marchetti auspica una più ampia adozione di GRADE, passando per una maggiore consapevolezza tra i giovani professionisti: “La mia proposta è di coinvolgere le università e le scuole di specializzazione nella formazione su GRADE, anche se il Ministero dell’Istruzione e del Merito (MIUR) non l’ha incluso tra gli obblighi della formazione medica”. Un ulteriore sviluppo auspicabile, poi, sarebbe la realizzazione di un sistema in grado di favorire la riciclabilità e condivisione dei PICO, che permetterebbe ai gruppi di lavoro di tutto il mondo di collaborare e supportarsi a vicenda, evitando duplicazione di sforzi.

“Sebbene le linee guida della British Society for Haematology siano basate su GRADE, non sono mai state condivise, né sul loro sito web né nelle loro pubblicazioni, una Summary of Findings o una Evidence Recommendation Table”, spiega Marchetti. “Questo rende difficile la valutazione critica e l’adozione consapevole delle raccomandazioni. Al contrario, l’American Society of Hematology ha condiviso nei supplementari delle linee guida sviluppate con la McMaster alcune Summary Table, permettendo un maggiore riutilizzo del loro lavoro. Bisognerebbe lavorare di più sulla condivisione dell’immenso materiale prodotto durante i progetti GRADE: un repository online sarebbe l’ideale”.

Bibliografia

Marchetti M, Vannucchi AM, Griesshammer M, et al. Appropriate management of polycythaemia vera with cytoreductive drug therapy: European LeukemiaNet 2021 recommendations. Lancet Haematol 2022 Apr;9(4):e301-e311.
Marchetti M, Barosi G, Cervantes F, et al. Which patients with myelofibrosis should receive ruxolitinib therapy? ELN-SIE evidence-based recommendations. Leukemia 2017; 31: 882-888.
Società Italiana di Ematologia (SIE). Terapia con cellule CAR-T anti-CD19 nei linfomi B aggressivi: raccomandazioni SIE, SIDEM, GITMO.
Klugar M, Lotfi T, Darzi AJ, et al. GRADE guidance 39: using GRADE-ADOLOPMENT to adopt, adapt or create contextualized recommendations from source guidelines and evidence syntheses. Journal of Clinical Epidemiology 2024; 174: 111494.
Società Italiana di Ematologia (SIE). La terapia del Mieloma Multiplo: linee-guida della Società Italiana di Ematologia.
Treatment of Multiple Myeloma: ASCO and CCO Joint Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2019; 37(14):1228-1263.
Penack O, Marchetti M, Aljurf M, et al. Prophylaxis and management of graft-versus-host disease after stem-cell transplantation for haematological malignancies: updated consensus recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. The Lancet Haematology 2024; 11(2): e147 - e159.
Gruppo Italiano per il Trapianto di Midollo Osseo, cellule staminali emopoietiche e terapia cellulare (GITMO).