Mieloma Multiplo: Guida Completa all'Analisi del Sangue e Come Interpretare i Risultati

Il mieloma multiplo (MM) è una patologia dell’anziano con un’incidenza lievemente maggiore negli uomini rispetto alle donne, ed è al secondo posto fra le neoplasie ematologiche più frequenti dopo il linfoma non-Hodgkin. È responsabile dell’1-2% di tutte le neoplasie e del 10-15% dei tumori ematologici.

La malattia colpisce soprattutto gli anziani, con un’età media alla diagnosi di circa 70 anni (solo il 2% circa dei pazienti ha meno di 40 anni); inoltre, è leggermente più diffuso nel sesso maschile.

La diagnosi accurata e tempestiva è fondamentale per impostare un corretto approccio di terapia, soprattutto alla luce dei nuovi trattamenti disponibili.

Quali sono le discrasie plasmacellulari e cos'è il mieloma multiplo?

Le neoplasie plasmacellulari comprendono un gruppo eterogeneo di malattie. La gammopatia monoclonale di incerto significato (Monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS) è caratterizzata dalla presenza della proteina monoclonale (proteina M) senza evidenza di plasmacellule, sintomi o danno d’organo. Non si tratta di una patologia tumorale, ma di una condizione pre-neoplastica che non necessita di trattamento, ma soltanto di monitoraggio per valutarne l’eventuale progressione mielomatosa. La MGUS si osserva in circa il 3% dei soggetti di età superiore ai 50 anni e può progredire a mieloma o ad altre neoplasie correlate (percentuale dell’1% per anno).

Si definisce invece mieloma smoldering (indolente) il riscontro di proteina M nel siero e/o di plasmacellule nel midollo osseo, in quantità nettamente maggiore rispetto alla MGUS, ma senza evidenza di criteri CRAB (increased Calcium, Renal insufficiency, Anemia, Bone lesions - ipercalcemia, insufficienza renale, anemia e malattia ossea).

Nel mieloma sintomatico, mieloma multiplo (MM) sono invece presenti contemporaneamente: proteina M nel siero e/o nelle urine, plasmacellule clonali nel midollo e almeno uno dei criteri CRAB.

Il Quadro Clinico

Sebbene alcuni pazienti con mieloma multiplo siano asintomatici, specie nelle fasi iniziali della malattia, la maggior parte presenta segni e sintomi che ne indicano la presenza. Innanzitutto, la proliferazione massiccia delle plasmacellule causa una riduzione della normale funzione immunitaria e, quindi, una riduzione dei livelli di immunoglobuline e un aumento del rischio di infezioni, nonché un’insufficienza midollare con conseguente anemia, responsabile di stanchezza, debolezza, difficoltà respiratoria, e/o, più raramente, una riduzione dei globuli bianchi (leucopenia) o delle piastrine (trombocitopenia), che determina la minor resistenza alle infezioni e la facilità al sanguinamento anche in seguito a banali tagli.

Le lesioni ossee caratteristiche del mieloma multiplo provocano, inoltre, dolore osseo, che è il sintomo più comune della malattia, localizzato soprattutto a livello della schiena, dell’anca e del costato, nonché una maggiore fragilità dell’osso, che può rompersi anche in seguito a traumi lievi o andare incontro a fratture spontanee. Il dolore può anche essere di tipo nervoso (per esempio sciatica), determinato dallo schiacciamento dei nervi da parte delle ossa vertebrali. Inoltre, l’invasione dell’osso da parte delle cellule mielomatose può provocare rilascio di calcio nel sangue, con conseguente ipercalcemia, che a sua volta può essere responsabile di sintomi neurologici, quali debolezza e confusione mentale, e insufficienza renale, quest’ultima presente nel 20% dei casi già al momento della diagnosi.

La Diagnosi

Gli esami di primo livello che possono fornire una prima indicazione sulla presenza del mieloma multiplo sono l’esame del sangue e quello delle urine: in caso di malattia, infatti, l’elettroforesi delle proteine del siero e delle urine evidenzia la presenza di livelli elevati di immunoglobuline. Altri esami fondamentali per la diagnosi sono la biopsia di sangue midollare (o la biopsia osteomidollare) e gli esami strumentali. Tali indagini sono necessarie per definire i criteri di diagnosi.

Criteri Diagnostici IMWG

In particolare, l’International Myeloma Working Group (IMWG) per la diagnosi di MM utilizza criteri di laboratorio e criteri che valutano il danno d’organo. La diagnosi di MM richiede la presenza del seguente criterio:

Cellule plasmatiche del midollo osseo ≥10% o plasmocitoma osseo o dei tessuti molli dimostrato dalla biopsia, più uno delle seguenti:

Presenza di danno d’organo o di tessuto correlato (spesso richiamato dall’acronimo CRAB) - Il danno d’organo finale è suggerito da un aumento del livello di calcio nel plasma, insufficienza renale, anemia e lesioni ossee.
Presenza di un biomarcatore associato a una progressione di danno d’organo (spesso richiamato dall’acronimo SLiM, che rappresenta il Sixty, Light chain ratio, MRI); uno o più dei seguenti:
- ≥60% di plasmacellule clonali nel midollo osseo.
- Rapporto FLC coinvolto/non coinvolto di 100 o più (purché il livello FLC coinvolto sia almeno 100 mg/L).
- Risonanza magnetica con più di una lesione focale (che coinvolge l’osso o il midollo osseo).

Criteri CRAB

In particolare, per i CRAB si usano le seguenti definizioni:

Anemia: emoglobina <10 g/dL (<100 g/L) o >2 g/dL (>20 g/L) sotto la norma.
Ipercalcemia: calcio sierico >11 mg/dL (>2,75 mmol/litro).
Insufficienza renale: clearance della creatinina stimata o misurata <40 mL/min o creatinina sierica >2 mg/dL (177 micromol/litro).
Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche di dimensioni ≥5 mm su radiografia scheletrica, risonanza magnetica (MRI), tomografia computerizzata (CT) o tomografia a emissione di positroni/ tomografia computerizzata (PET/ CT).

Inoltre, i criteri IMWG consentono anche la diagnosi di MM smouldering (SMM) ovvero una condizione clinica compresa tra la MGUS e il MM clinicamente attivo. In particolare, il SMM si definisce in caso di componente monoclonale ≥3 g/ dl e/o dal 10 al 60% di plasmacellule del midollo osseo, ma nessun danno d’organo (lesioni litiche, anemia, malattia renale o ipercalcemia) che possa essere attribuito alla sottostante discrasia plasmacellulare, nessun myeloma-definig event, e nessuna amiloidosi.

Esami del Sangue: Come Leggere i Valori

Le analisi del sangue sono esami importanti per la diagnosi e il monitoraggio del mieloma. Vediamo alcuni dei parametri più rilevanti:

Globuli rossi (RBC): Diminuiscono in caso di anemia.
Emoglobina (HGB): Diminuisce in caso di anemie.
Ematocrito (HCT): Diminuisce in caso di anemie.
Globuli bianchi (LUC, NEUT, LIMPH, MONO, EOS, BASO): Possono aumentare o diminuire a seconda delle condizioni.
Piastrine: Possono diminuire a causa di alcuni tipi di leucemie.
MCV (volume corpuscolare medio): Diminuisce in caso di carenza di ferro.
MCHC (concentrazione emoglobinica corpuscolare media): Diminuisce riflettendo i risultati MCV.
RDW (ampiezza di distribuzione eritrocitaria): Aumenta in caso di carenze nutrizionali.
MCH (contenuto emoglobinico corpuscolare medio): Diminuisce riflettendo i risultati di MCV.

Altri esami specifici includono:

Elettroforesi delle proteine: Evidenzia la presenza e quantità di proteine nel siero, utile per identificare la proteina M.
Beta-2 microglobulina: Misura il livello di questa proteina prodotta dalle cellule di mieloma.
Test Freelite®: Consente di determinare le catene leggere libere presenti nel sangue o nelle urine.
Velocità di eritrosedimentazione (VES): È un indice della velocità con cui i globuli rossi sedimentano.

Stadiazione del Mieloma Multiplo

Dopo la diagnosi, i medici valutano lo stadio del mieloma, importante per scegliere il trattamento e per avere indicazioni sulla prognosi. Il metodo di stadiazione usato tradizionalmente è il sistema Durie-Salmon, che individua 3 stadi di gravità crescente in base a:

Quantità di immunoglobuline nel sangue o nelle urine
Quantità di calcio nel sangue
Quantità di emoglobina nel sangue
Gravità del danno osseo (valutata con raggi X)

Un metodo più recente è il Sistema internazionale di stadiazione del mieloma multiplo che si basa sui livelli di albumina e beta-2-microglobulina nel sangue, oltre che sulla funzione renale, il numero di piastrine e l’età dei pazienti.

Trattamento del Mieloma Multiplo

Il trattamento differisce a seconda che il paziente sia candidabile o meno al trapianto di cellule staminali, per lo più autologo. Possono essere sottoposti a questa procedura e a un trattamento più aggressivo i soggetti con meno di 65 anni o, se privi di comorbilità, anche di 70-72 anni. Per entrambe le categorie di pazienti vi è stata una recente rivoluzione, con l’integrazione del daratumumab come nuovo backbone, con un incredibile miglioramento in termini di efficacia e tollerabilità.

Nei soggetti candidabili al trapianto, il trattamento inizia con la terapia di induzione, finalizzata a ridurre la massa tumorale e alleviare i sintomi, e basata su una combinazione di farmaci, comprendente in genere uno steroide ed eventualmente farmaci chemioterapici e, sempre di più, farmaci innovativi. L’induzione solitamente non richiede il ricovero ed è ben tollerata; una volta terminata, in assenza di controindicazioni, si può procedere con il trapianto, preceduto da una terapia mieloablativa per preparare al trapianto.

Nei casi in cui il trapianto non è praticabile, che sono la maggioranza, la terapia di prima linea consiste nell’utilizzo di farmaci immunomodulanti e anticorpi monoclonali, spesso in combinazione, al fine di ridurre il più possibile e per il maggior tempo possibile il carico di malattia, mantenendo un’adeguata qualità di vita.