Scopri la Verità sui Falsi Negativi della Mammografia: Cosa Devi Assolutamente Sapere sul Tumore

Nessun esame può essere preciso al 100%. C’è sempre un margine di errore, per quanto minimo, che non può essere eluso. Prendiamo la mammografia: una tecnologia non perfetta, certo, ma l’unica che finora, tramite screening, ha permesso di ridurre la mortalità per tumore al seno. E non di poco: anche oltre il 40%.

Impatto dei Falsi Positivi sullo Screening Mammografico

Ebbene in quest’ultimo caso, cioè dopo un'esperienza di falso positivo, le donne sembrano però essere meno propense a partecipare nuovamente allo screening mammografico, secondo uno studio americano da poco pubblicato su Annals of Internal Medicine. Ma andiamo con ordine.

Lo studio - condotto da Diana Miglioretti, a capo della Divisione di Biostatistica dello UC Davis Comprehensive Cancer Center - ha analizzato i dati di oltre 3 milioni e mezzo di mammografie eseguite tra il 2005 e il 2017 negli Stati Uniti, su oltre un milione di donne tra i 40 e i 73 anni. Dai dati emerge che il 77% delle donne che hanno avuto un risultato negativo fin da subito partecipa allo screening successivo, mentre la percentuale scende al 61% dopo un risultato falso-positivo.

Non sappiamo, al momento, se i dati italiani sull’impatto dei falsi positivi sono in linea con quelli statunitensi o se ne discostano, trattandosi di due programmi di screening molto diversi (sono attualmente in corso le verifiche da parte del Gruppo Screening Mammografico, Gisma). In ogni caso, i numeri presentati nello studio meritano una riflessione: “È importante che le donne con risultati falsi positivi continuino a sottoporsi allo screening ogni uno o due anni (a seconda delle indicazioni del centro screening, ndr.) - ha detto Miglioretti - Un risultato falso positivo, soprattutto se si traduce in una diagnosi di malattia benigna del seno, è infatti associato a un rischio maggiore di ricevere una diagnosi di cancro al seno in futuro.

I motivi per cui può essere necessario un esame di secondo livello sono diversi. Non vi è dubbio che i falsi positivi siano causa di ansia, come fa capire la storia di Elena (nome di fantasia), 47 anni, di Milano. C’era qualcosa di non chiaro nella sua ultima mammografia di screening (la sesta della sua vita): in particolare nel seno sinistro, che era sempre stato più denso e dolorante, e su cui altre volte i medici si erano soffermati, richiedendo un’ecografia aggiuntiva. A differenza degli anni precedenti, però, quella volta Elena era stata richiamata per una biopsia.

Quando ricevette la telefonata dalla segreteria del centro screening per ritirare il referto istologico, la comunicazione fu secca: “Può venire domani? L’oncologa le ha già fissato l’appuntamento”. Perché l’oncologa, quando i referti dovrebbero essere consegnati da un radiologo? Quelle che seguirono furono 24 ore di sospensione dalla vita. Ma forse c’era stato un errore nella comunicazione, perché ciò che le dovevano consegnare era un esito negativo: “Tutto nella norma, ma era importante verificarlo: può stare tranquilla.

Diversa è l’esperienza di Alessandra (nome di fantasia), 50 anni, di Roma. “Sono stata richiamata per una biopsia e hanno fatto diversi prelievi, ma ero tranquilla e non ho sentito particolare dolore - racconta - Quando mi hanno consegnato il referto, che era negativo, mi hanno avvertito che il mio seno è particolarmente denso, che sono quindi a maggior rischio di sviluppare un tumore e che è importante continuare i controlli. Cosa che ho intenzione di fare.

“È certamente vero che le donne, in generale, non vivono bene il richiamo all’approfondimento, conferma a Salute Seno Francesca Caumo, direttore della Radiologia Senologica ed Oncologica radiologa senologa presso l’Istituto Oncologico Veneto di Padova e Vice Presidente del Gisma: “Nella mia esperienza, nella maggior parte dei casi questo è dovuto a ritardi nella chiamata ad approfondimento legati a problemi organizzativi: per esempio quando una donna viene richiamata dopo un mese o un mese e mezzo dalla mammografia, invece che entro i 15 giorni previsti. Per fortuna non sono casi frequenti, ma può capitare”.

“In Italia abbiamo un programma di screening ben impostato e che dà ottimi risultati - prosegue Caumo - Ovviamente è migliorabile e il Gisma, la Società Italiana di Radiologia Medica Sirm e i radiologi senologi stanno facendo un grande sforzo per creare un sistema sempre più performante, che assicuri la presenza di personale medico e tecnico dedicato, che permetta di effettuare i richiami in un tempo adeguato, che favorisca una comunicazione chiara e la presa in carico della paziente in caso di tumore. Di qui l’importanza di creare la collaborazione tra lo screening e le Breast Unit.

Efficacia dello Screening Mammografico

Gli screening mammografici sono riconosciuti come interventi in grado di ridurre la mortalità per tumore della mammella nelle donne con più di 40 anni in quote variabili a seconda dei range d’età, passando dal 16-35% (nelle donne tra i 50-69 anni) fino al 15-20% (nelle donne tra i 40-49 anni), offrendo un beneficio ridotto nelle donne più giovani probabilmente a causa della bassa incidenza del tumore, della rapidità di crescita e della maggiore radio-opacità dei tessuti mammari nelle donne di età inferiore ai 50 anni (1).

La mammografia è l'unico test di screening che ha un effetto sulla riduzione della mortalità per neoplasia mammaria, con una sensibilità dall'80% al 95% e una specificità dall'88% al 98% in mammelle con densità parenchimale normale, ma questi valori si riducono del 30%-48% in donne con tessuto parenchimale estremamente denso (2). Le linee guida cliniche raccomandano un approccio personalizzato allo screening mammografico che consideri i potenziali rischi e benefici (3).

I danni importanti includono, tra gli effetti avversi del processo di screening, i risultati mammografici falsi positivi. La percentuale di donne che riceve un risultato falso positivo alla mammografia di screening è variabile dall’11% negli USA al 2,5% in Europa (4, 5). Considerando la percentuale più bassa ciò significa che tra le donne che si sottopongono a 10 cicli di screening, 1 su 5 avrà un risultato falso positivo, ossia il rischio cumulativo dopo 20 anni di screening biennale per le donne che hanno iniziato lo screening di età compresa tra 50 e 51 anni è del 20,0% (5).

Ad oggi non è stato completamente caratterizzato quanto i fattori di rischio, singolarmente o in combinazione, influiscano sul rischio complessivo di neoplasia della mammella. Tuttavia, la conoscenza della donna del proprio rischio individuale è un elemento importante per migliorare le strategie di prevenzione personalizzate.

Falso Positivo e Impatto Psicosociale

Per una donna che si sottopone a screening mammografico avere un risultato falso positivo non è innocuo e provoca effetti indesiderati a lungo termine. Le donne con risultati falsi positivi, osservate per un periodo di 3 anni dopo essere state dichiarate esenti da sospetto cancro, hanno costantemente riportato conseguenze psicosociali negative maggiori rispetto alle donne con risultati normali (6). Nel primo semestre dopo la diagnosi definitiva, queste donne riportavano cambiamenti nei valori esistenziali e nella calma interiore paragonabili alle donne con cancro al seno (6). Un’analisi recente suggerisce che una mammografia falsa positiva può essere associata a un aumento delle conseguenze psicosociali anche 12-14 anni dopo lo screening (7).

Falso Positivo e Rischio di Cancro al Seno

È dimostrato che le donne con un risultato falso positivo allo screening mammografico hanno un rischio maggiore di sviluppare il cancro al seno entro 10 anni di follow-up rispetto a donne senza risultati falsi positivi (8). Il rischio era più elevato nelle donne che presentavano calcificazioni, indipendentemente dal fatto che lo fossero (HR, 2,73; IC 95%: 2,28, 3,28; P < 0,001) o meno (HR, 2,24; IC 95%: 2,02, 2,48; P < 0,001). Le donne che si erano sottoposte a più di un esame con risultati falsi positivi e nelle quali le caratteristiche mammografiche si erano modificate nel tempo avevano un rischio di cancro al seno molto aumentato (HR, 9,13; IC 95%: 8,28, 10,07; P < 0,001).

L’analisi congiunta dei dati individuali provenienti da tre programmi di screening di popolazione in Europa, ha consentito di stimare un rischio due volte più elevato di cancro al seno rilevato dallo screening e cancro di intervallo tra le donne con precedenti risultati falsi positivi rispetto a quelle con test negativi (9). Allo stesso modo il rischio è risultato aumentato di quattro volte dopo un secondo risultato di screening falso positivo e, dopo aver riscontrato un risultato falso positivo, il rischio sia di cancro al seno rilevato dallo screening che di cancro al seno è rimasto aumentato di 12 anni.

Ruolo di Caratteristiche Individuali, Neoplasia e Tempo

Uno studio su circa mezzo milione di donne ha indagato i risultati a lungo termine di un risultato mammografico falso positivo e ha analizzato se l’associazione con il cancro al seno differiva in base alle caratteristiche individuali, del tumore e del tempo trascorso dal risultato falso positivo (10). L'incidenza cumulativa a 20 anni del cancro al seno tra le donne con un risultato falso positivo rispetto a quelle senza è stata rispettivamente dell'11,3% e 7,3%. Il rischio di neoplasia mammaria era più elevato nelle donne tra i 60 e 75 anni (HR 2,02) rispetto a quelle tra i 40 49 anni (HR 1,38). Il rischio era più elevato tra le donne con una densità mammaria inferiore (HR 4,65) rispetto a quelle con mammelle a densità più elevata (HR 1,60).

Le donne sottoposte a biopsia avevano un rischio più elevato di cancro al seno (HR 1,77) rispetto a quelle senza biopsia (HR 1,51). Rispetto alle caratteristiche della neoplasia il maggior rischio del falso positivo era associato a lateralità e dimensioni, con un HR di 1,92 per un cancro ipsilaterale al falso positivo rispetto a un HR 1,28 per un cancro controlaterale. Inoltre, in caso di falso positivo era maggiore il rischio (HR 1,78) di avere un tumore più grande (≥ 20 mm).

Rispetto al tempo trascorso dal falso positivo l’aumento del rischio di cancro al seno sul lato ipsilaterale è stato massimo entro i primi 4 anni di follow-up, mentre un aumento stabile del rischio a lungo termine è stato osservato anche per i tumori sul lato controlaterale. Le donne con un risultato falso positivo avevano un rischio maggiore di mortalità per tutte le cause (HR 1,07) e di morte per cancro al seno (HR 1,84).

Punti di Attenzione per la Pratica Clinica

Nelle donne con un risultato falso positivo allo screening, nel tentativo di personalizzare un programma di sorveglianza adeguato all’aumentato rischio di cancro al seno, alcuni risultati dello studio andrebbero considerati con attenzione. In particolare: verificare se la donna ha avuto una biopsia, l’età al risultato falso positivo della mammografia e il grado di densità mammografica del seno.

Quindi, sembra opportuna una sorveglianza stretta e intensiva per i successivi due cicli di screening. Inoltre, è raccomandabile promuovere la consapevolezza a lungo termine della malattia tra le donne con un risultato falso positivo.

L'Esperienza di Tiziana e i Cancri Intervallo

«La mammografia fatta a gennaio, la prima prevista dallo screening, aveva dato esito negativo. Adesso, invece, mi ritrovo convalescente. Il 18 settembre scorso ho subìto una quadrantectomia per asportare un tumore al seno sinistro. In soli sette mesi mi sono ritrovata con un carcinoma lobulare infiltrante di 2.6 per 1.8 centimetri. E dal 9 agosto, giorno in cui ho avuto la conferma della diagnosi, c’è una domanda che mi tormenta: il cancro era già dentro di me quella mattina dell’8 gennaio?». Tiziana Conte, 50 anni, parla senza rancore. È una donna ferita dalla malattia, ma non ce l’ha con gli specialisti della Asl di Taranto: città dov’è nata e risiede. Se ha scelto di raccontare la sua storia attraverso i social network, lo ha fatto con un unico scopo: «Far capire alle donne che la mammografia, da sola, a volte può non essere sufficiente a scovare un tumore al seno».

La sua vicenda offre l’opportunità per parlare della prevenzione secondaria del tumore più frequente nel nostro Paese. In Italia è attivo un programma di screening gratuito - senza pagamento di alcun ticket - per le donne che rientrano nella fascia d’età indicata. La prassi è che ogni Asl invii loro una lettera ogni due anni per invitarle a sottoporsi alla mammografia. In alcune regioni l’offerta è più ampia: si parte dai 45 e si va avanti fino ai 74 anni (con cadenza annuale prima dei 50). Di cosa si tratta? Di una radiografia effettuata comprimendo tra due lastre un seno alla volta. L’esame, per alcune donne più fastidioso, richiede pochi secondi e permette di ottenere immagini in tre dimensioni, a fronte di una minima esposizione ai raggi X. A effettuare la mammografia, in questo caso, è un tecnico di radiologia. Ma a garantire la sicurezza dell’indagine è la lettura (separata) da parte di due radiologi senologi. Se non risulta nulla di sospetto, le donne ricevono una lettera di esito negativo. In caso di immagini dubbie, è la Asl a ricontattarle per ulteriori indagini: una seconda mammografia, un’ecografia o un piccolo prelievo di tessuto mammario. Nel caso di Tiziana, la seconda chiamata non è arrivata (esito negativo).

Ma lei, nel corso dei mesi, ha continuato a tenere d’occhio le condizioni dei suoi seni. La morte della mamma, avvenuta tre anni fa per una malattia oncologica la cui sede di origine è rimasta sconosciuta, l’ha portata a sviluppare una spiccata sensibilità sul tema. A partire da giugno, nemmeno 150 giorni dopo essersi sottoposta alla mammografia, ha visto il suo seno sinistro modificarsi. «Di fronte allo specchio, era come se vedessi un’ombra in corrispondenza del quadrante inferiore sinistro». Con il passare dei giorni, a Tiziana è venuto in mente il post di una donna inglese che, dopo aver scoperto di avere un tumore, aveva diffuso l’immagine del suo seno su internet.

«Andando a ricercarla, ho visto molte analogie con il mio seno». Così, il giorno dopo, si è spogliata, ha inforcato gli occhiali e si è guardata a fondo di fronte allo specchio. Le sensazioni negative si sono consolidate, dopo aver interpellato anche alcune colleghe. «Avevo un buco sulla cute», ricorda la donna, che non ha atteso la fine delle vacanze per prenotare una mammografia in un ambulatorio privato (con la richiesta del medico di base è possibile sottoporsi a un controllo urgente ricorrendo al servizio sanitario nazionale). Lo specialista, insospettito dall’esito e a fronte di un segno molto sospetto (il «dimpling», ovvero la retrazione della cute), è andato più a fondo con un’ecografia.

«Quando mi ha chiamato nella sua stanza per comunicarmi l’esito, avevo capito che non ci sarebbero state buone notizie. In quel momento mi è stato spiegato che spesso la mammografia, da sola, non è sufficiente a vedere un tumore». Tiziana, da quando ha scoperto di essersi ammalata, non smette di porsi una domanda: può un tumore di quelle dimensioni essersi sviluppato in sette mesi o la mammografia di screening non è riuscita a intercettarlo? Rispondere con certezza senza aver visionato l’immagine è impossibile. Ma Alberto Testori, chirurgo senologo e direttore associato della breast unit dell’Humanitas, un’idea ce l’ha. «Le forme lobulari rappresentano all’incirca il 30 per cento dei tumori al seno e all’inizio possono sfuggire all’imaging: indipendentemente dall’esperienza dell’operatore, che in un centro screening è solitamente elevata. Questo limite va ad aggiungersi a quello che riguarda la mammografia, la cui sensibilità non va oltre l’80 per cento. Perciò il consiglio che diamo alle donne è quello di partecipare allo screening, ma anche di farsi controllare il seno ogni 12-18 mesi.

La storia descritta riporta l’attenzione sui cosiddetti «cancri intervallo», carcinomi che compaiono dopo uno screening risultato negativo e prima del successivo. «Di fronte a questi casi, si è spesso portati a pensare a un errore diagnostico: ma si tratta di eventi avversi che appartengono anche alla normale attività clinica», precisa Marco Zappa, direttore dell’Osservatorio Nazionale Screening. Quanto al seno, d’altra parte, «i tumori iniziano a essere visibili a partire dai 4 millimetri, se l’operatore è esperto e se la strumentazione è avanzata», aggiunge Testori. Nel caso di Tiziana, non è da escludere che il cancro fosse già presente nel suo seno sinistro a gennaio. L'esperienza di Tiziana è indicativa di quelli che sono i limiti dello screening mammografico.

Detto ciò, «non dobbiamo voltare le spalle all'opportunità offerta dal Servizio Sanitario Nazionale», dichiara Enrico Cassano, direttore della divisione di radiologia senologica dell’Istituto Europeo di Oncologia. «Finora nessun altro esame si è rivelato più efficace della sola mammografia, grazie alla quale la mortalità del tumore al seno è calata del 30 per cento negli ultimi vent’anni». I limiti ci sono e risultano indicati nella lettera con cui le Asl «convocano» le donne. Per questo l’ecografia a supporto è talvolta necessaria, «ma deve essere un medico a richiederla». Specialista che le donne non incrociano però nei percorsi di screening, motivo per cui «è giusto invitarle innanzitutto a compiere l’autopalpazione e poi a confrontarsi regolarmente con un medico. Se non proprio il senologo, con il medico di base o con il ginecologo», aggiunge lo specialista.

La prevenzione secondaria, a ogni modo, è indicata a partire dai 40 anni: autopalpazione (a cadenza mensile) e visita senologica con ecografia mammaria (annualmente). Considerando le «falle» presenti nel sistema, la comunità scientifica ragiona da tempo sull’opportunità di definire un percorso di diagnosi precoce che vada oltre lo screening mammografico.

Studio P.I.N.K. e Diagnosi Precoce Personalizzata

Lo Studio P.I.N.K (Prevention, Imaging, Network and Knowledge), promosso dall’Istituto di Fisiologia Clinica del Consiglio Nazionale delle Ricerche (Cnr) e sostenuto da Fondazione Umberto Veronesi, punta ad migliorare la diagnosi di tumore al seno. Obbiettivo: aumentare i tassi di sopravvivenza ed evitare gli esami inutili. Nello studio si stanno confrontando le diverse tecniche per identificare l’approccio di prevenzione più efficace per ogni donna in base al suo profilo di rischio, tenendo conto di parametri clinici, della familiarità e dello stile di vita. A poco più di un anno dall’inizio dei lavori, quasi 14.000 donne hanno partecipato e quasi mille hanno già ricevuto una visita di controllo a un anno dalla prima. Delle 11.382 che hanno effettuato un percorso di imaging integrato (quasi tutte asintomatiche), 825 sono state invitate a nuovi approfondimenti. E, dei 95 risultati disponibili, 31 si sono rivelati positivi: con una capacità di rilevazione dell’8.4 per cento superiore rispetto alla sola mammografia.