Linfoma: Sintomi, Diagnosi ed Esami

Il linfoma è un tumore che si sviluppa all’interno del sistema linfatico e colpisce le cellule preposte alla difesa dalle infezioni. Generalmente, la causa della formazione dei linfomi non è nota, a parte alcuni aspetti confermati dalle ricerche, come la familiarità, l’immunodeficienza congenita, malattie autoimmuni, oppure infezioni batteriche. Nella maggior parte dei casi si può guarire da un linfoma che viene trattato tramite chemioterapia o radioterapia. Tuttavia, esistono anche dei linfomi che non rispondono alle terapie e che quindi vanno trattati attraverso terapie quali il trapianto di midollo.

Cosa sono i linfomi?

I linfomi sono tumori causati dalla crescita eccessiva di un particolare tipo di cellula del sistema immunitario chiamata linfocita. I linfomi si sviluppano generalmente nei linfonodi o in altri organi linfatici (come la milza), ma possono colpire tutti gli organi del corpo. Il gruppo dei linfomi comprende decine di tumori diversi, classificabili come linfoma di Hodgkin (che prende il nome dal medico che per primo descrisse la malattia) o linfomi non-Hodgkin.

Il linfoma di Hodgkin colpisce ogni anno circa 1 persona ogni 30.000 abitanti e si sviluppa all'incirca con la stessa probabilità nei giovani e negli anziani. I linfomi non-Hodgkin si sviluppano prevalentemente nelle persone anziane. Sono tumori relativamente comuni (3% di tutti i tumori maligni) e si stima che colpiscano ogni anno in Italia più di 10.000 persone.

Come ci si ammala

I linfociti sono cellule del sistema immunitario che hanno il compito di riconoscere e combattere gli agenti infettivi (come virus e batteri) e altre sostanze estranee. I linfociti sono di due tipi: quelli che si sviluppano nel midollo osseo si chiamano linfociti B, mentre i linfociti T si sviluppano nel timo. Una volta completato il loro sviluppo, i linfociti iniziano a pattugliare il corpo, facendo la spola tra gli organi linfatici (milza, linfonodi, midollo osseo), il sangue e gli altri organi.

Nei linfomi, un linfocita B o T subisce una trasformazione tumorale e comincia a riprodursi senza controllo, dando origine a una grande quantità di cellule tumorali che si accumulano nei linfonodi o in altri organi, formando il linfoma. La trasformazione tumorale del linfocita è causata da mutazioni genetiche che danneggiano il suo DNA e interferiscono con i meccanismi che regolano la crescita e la sopravvivenza cellulare. Anche il microambiente che circonda le cellule tumorali può contribuire in maniera determinante al loro sviluppo.

Le cause dei linfomi sono nella maggior parte dei casi sconosciute, ma alcuni fattori possono aumentare il rischio di sviluppare alcuni tipi di linfoma (fattori di rischio). Tra questi ci sono le infezioni da parte di virus (EBV, HIV, HTLV-1, HCV) o batteri (Helicobacter Pylori, Chlamydia Psittaci). Anche alcune malattie croniche, come le malattie autoimmuni, possono essere associate a un aumento nell'incidenza dei linfomi.

Classificazione

I linfomi si dividono in due grandi categorie:

• Linfoma di Hodgkin (LH): Identificabile dalla presenza delle cellule di Reed-Sternberg. È meno comune ed è stato storicamente descritto e trattato per primo.
• Linfoma non-Hodgkin (LNH): definizione che comprende una vasta gamma di sottotipi con caratteristiche e prognosi diverse, distinguibili in base alle cellule di origine (linfociti B o T), alle caratteristiche biologiche (istologiche, citogenetiche, biomolecolari), al comportamento clinico (indolenti o aggressivi) .

Linfoma di Hodgkin

Il linfoma di Hodgkin è sempre dovuto alla trasformazione di linfociti di tipo B. Può essere di tipo classico o a predominanza linfocitaria nodulare. A sua volta, il linfoma di Hodgkin classico può essere di quattro tipi diversi: a sclerosi nodulare, a cellularità mista, ricco in linfociti o a deplezione linfocitaria.

Linfomi non-Hodgkin

I linfomi non-Hodgkin costituiscono il gruppo più consistente. Possono essere causati dalla trasformazione tumorale sia di cellule B (90% dei casi) che di cellule T. Possono essere suddivisi in numerosi diversi sottotipi, ciascuno dei quali ha una sua particolare presentazione clinica, caratteristiche cellulari e strutturali specifiche e una diversa prognosi. In base alla loro aggressività, i linfomi non-Hodgkin possono essere classificati come indolenti o aggressivi.

I linfomi indolenti si sviluppano lentamente, possono non causare sintomi e di solito rispondono bene alle cure, quando queste si rendono necessarie. I linfomi aggressivi progrediscono più rapidamente e richiedono trattamenti più intensivi. Spesso però è possibile ottenere la guarigione dalla malattia.

I principali sottotipi di linfoma non-Hodgkin sono:

• Linfoma B diffuso a grandi cellule: è un linfoma aggressivo che causa sintomi sistemici, interessa estesamente i linfonodi e in circa il 40% dei casi coinvolge anche altri tessuti.
• Linfoma follicolare: è un linfoma indolente che si sviluppa senza causare sintomi; per questo viene spesso diagnosticato tardivamente, quando ha già avuto il tempo di estendersi al midollo osseo. È caratterizzato da un'alterazione dei cromosomi 14 e 18 (presente in circa l'85% dei casi ) che causa l'attivazione del gene tumorale BCL2.
• Linfoma mantellare: è un linfoma aggressivo che può espandersi, a partire dai linfonodi, anche al sangue, al midollo osseo e ad altri organi. È caratterizzato dalla presenza di un'alterazione dei cromosomi 14 e 11 che causa l'attivazione del gene tumorale CCND1.
• Linfoma linfocitico: è una forma di linfoma indolente correlata alla leucemia linfatica cronica.
• Linfoma della zona marginale extranodale tipo MALT: questo linfoma indolente si sviluppa in organi diversi dai linfonodi, spesso nello stomaco. Solitamente, le forme che colpiscono lo stomaco sono associate a un'infezione cronica causata dal batterio Helicobacter Pylori e talvolta possono essere trattate con l'uso di antibiotici. Lo stesso può accadere per le forme oculari di linfoma causate da Chlamydia Psittaci. La maggior parte dei pazienti affetti da linfoma della zona marginale extranodale tipo MALT sono positivi per il virus dell'epatite C, che si pensa possa contribuire alla formazione del tumore.

Stadiazione

Tutti i linfomi possono essere classificati anche in base allo stadio (cioè all'estensione) della malattia, che è importante perché determina la prognosi, influenza la scelta se iniziare o meno il trattamento, e aiuta a scegliere la terapia più adatta. Il sistema di stadiazione comprende quattro stadi:

• stadio I: la malattia coinvolge solo una stazione linfonodale (cioè un gruppo di linfonodi molto vicini tra di loro);
• stadio II: la malattia coinvolge due o più stazioni linfonodali localizzate dallo stesso lato del diaframma (il muscolo che separa il torace dall’addome);
• stadio III: la malattia coinvolge linfonodi localizzati su entrambi i lati del diaframma;
• stadio IV: la malattia coinvolge anche organi diversi dai linfonodi (midollo osseo, fegato, etc.).

Se il linfoma non è associato a sintomi sistemici, si aggiunge la lettera "A" al numero dello stadio (es. stadio IA); altrimenti, si aggiunge la lettera "B". Inoltre, il linfoma si definisce "bulky" (voluminoso) se ha un diametro superiore a 10 cm; in caso di localizzazione nel mediastino (cioè nello spazio tra i due polmoni), il linfoma si definisce "bulky" se ha un diametro superiore a un terzo del diametro toracico.

Sintomi: quando è il caso di preoccuparsi?

Uno dei principali ostacoli alla diagnosi precoce del linfoma è la natura aspecifica dei suoi sintomi. Spesso i primi segnali possono essere confusi con quelli di altre malattie meno gravi.

Spesso, l'unico sintomo di un linfoma è l'ingrossamento di uno o più linfonodi superficiali. Se il linfonodo ingrossato è dolente (cioè fa male quando lo si tocca), e dopo un po' di tempo torna alle sue dimensioni normali, probabilmente si tratta solo di un'infezione o di un'infiammazione. In caso di linfoma, invece, il linfonodo di solito rimane ingrossato in maniera persistente, e non provoca dolore.

Se il linfoma si localizza in linfonodi profondi, che non possono essere osservati né palpati, la malattia può essere del tutto asintomatica o manifestarsi con sintomi "sistemici" (febbre, perdita di peso indesiderata, sudorazione notturna), dovuti al rilascio di sostanze infiammatorie da parte delle cellule tumorali. Questi sintomi sono più comuni nei linfomi aggressivi, mentre sono rari nei linfomi indolenti. I linfomi possono causare anche un ingrossamento della milza o del fegato. A volte, la crescita del linfoma può comprimere gli organi vicini e causare sintomi specifici. Inoltre, in alcuni casi il linfoma di Hodgkin provocano un prurito diffuso e fastidioso che non migliora con l'uso di farmaci antistaminici.

I linfomi (soprattutto quelli aggressivi) possono colpire anche organi che non appartengono al sistema linfatico (stomaco, intestino, cute, sistema nervoso, mammella, testicolo, etc.) causando sintomi che dipendono dall'organo interessato. In alcuni casi, le cellule tumorali possono essere presenti anche nel sangue (leucemizzazione periferica).

Tuttavia è importante prestare attenzione ai seguenti sintomi:

• Gonfiore dei linfonodi: solitamente indolore, può interessare collo, ascelle o inguine.
• Febbre persistente: soprattutto se non correlata a infezioni evidenti.
• Sudorazioni notturne: profuse e spesso debilitanti.
• Perdita di peso inspiegabile: una diminuzione significativa del peso corporeo senza cambiamenti nella dieta o nell'attività fisica.
• Affaticamento: una stanchezza persistente che non migliora con il riposo.
• Prurito diffuso: talvolta associato a sudorazione notturna.

Questi sintomi, se presenti, meritano una valutazione medica approfondita per escludere o confermare la presenza di un linfoma.

Diagnosi ed esami

Quando si nota l'ingrossamento di uno o più linfonodi senza che si riesca stabilire con sicurezza la causa, bisogna prendere in considerazione la possibilità di un linfoma. In questi casi, la prima cosa da fare è praticare una biopsia, cioè asportare il linfonodo ingrossato. Il campione ottenuto viene sottoposto a diversi tipi di esami, tra cui il più importante è l'esame istologico (esame al microscopio), che permette di analizzare la struttura del linfonodo o di un tessuto extranodale e delle cellule che lo compongono, e di confermare la presenza di un linfoma.

L'esame dei campioni prelevati con la biopsia serve anche a stabilire il sottotipo istologico del linfoma (vedere CLASSIFICAZIONE), da cui dipendono sia l'evoluzione della malattia che la scelta della terapia da seguire. Se la malattia si manifesta con l'ingrossamento della milza o di altri organi invece che di un linfonodo, la procedura è la stessa: bisogna fare una biopsia dell'organo colpito.

Dopo che la diagnosi è stata confermata, bisogna stabilire lo stadio del linfoma, cioè la sua estensione. A questo scopo, si effettuano degli esami che servono a localizzare tutti i linfonodi (e gli altri organi) interessati dalla malattia (stadiazione iniziale). Tra gli esami che possono essere eseguiti, ricordiamo:

• prelievo di campioni di midollo osseo, che permette di identificare e quantificare le eventuali cellule del linfoma presenti in questo organo;
• esami specifici per individuare particolari localizzazioni della malattia, come la gastroscopia e la colonscopia per i linfomi che colpiscono l'apparato gastrointestinale, o l'esame del liquido cefalo-rachidiano (il liquido che scorre all'interno del sistema nervoso) per i linfomi che colpiscono il cervello;
• radiografia del torace;
• TC (tomografia computerizzata) total-body, che fornisce immagini radiologiche degli organi interni e permette di individuare eventuali linfonodi ingrossati profondi;
• risonanza magnetica, che permette di visualizzare in maniera dettagliata gli organi interni; viene utilizzata solo in casi particolari, per esempio per la diagnosi dei linfomi che colpiscono il cervello;
• PET, che permette di evidenziare tutte le cellule che hanno un metabolismo accelerato, come quelle del linfoma; è un esame molto sensibile, ma i risultati vanno interpretati con cautela, perché in alcuni casi anche cellule non del linfoma possono risultare positive.

La PET viene utilizzata per la stadiazione, ma anche per valutare l'efficacia del trattamento, durante (linfoma di Hodgkin) o dopo la chemioterapia.

Si effettuano inoltre alcuni esami che aiutano a definire meglio le caratteristiche del linfoma:

• esami del sangue;
• misurazione dei livelli delle proteine LDH e β2-microglobulina, che danno un'indicazione della massa e della velocità di crescita del tumore;
• immunofenotipo sul sangue periferico e midollare, che permette di individuare le cellule del linfoma clonali (che cioè sono identiche tra di loro);
• analisi genetica delle cellule del linfoma, che permette di individuare mutazioni genetiche presenti solo in alcuni sottotipi di linfoma, e quindi può essere utile per la diagnosi.

Gli esami genetici permettono anche di misurare con precisione la quantità di cellule tumorali e quindi di monitorare nel tempo l'andamento della malattia.

Tutti gli esami descritti vengono ripetuti al termine della terapia (ristadiazione). Dal confronto con la stadiazione iniziale è possibile determinare l'efficacia del trattamento e valutare la quantità di malattia residua.

Terapia

La gestione del linfoma varia in base al tipo specifico, allo stadio della malattia, all’età e alle condizioni generali del paziente. Le principali opzioni, utilizzabili in associazione o successione, includono:

1. Osservazione: In alcuni casi di Linfoma Indolente il trattamento non è necessario e può essere sufficiente seguirne la evoluzione, differendo l’eventuale inizio della terapia alla comparsa dei sintomi.
2. Chemioterapia: Impiegata da circa 50 anni può essere considerata uno dei pilastri del trattamento. Utilizza farmaci, anche in associazione, che distruggono le cellule tumorali. Le combinazioni più comuni includono il regime A.B.V.D per il linfoma di Hodgkin e C.H.O.P per i linfomi non-Hodgkin.
3. Radioterapia: Efficace soprattutto nelle fasi iniziali o come terapia di consolidamento dopo la chemioterapia; localizza il trattamento concentrandolo sulle aree colpite.
4. Immunoterapia: Un progresso rivoluzionario nel trattamento oncologico. Gli Anticorpi monoclonali sono molecole che riconoscono e colpiscono selettivamente specifici bersagli sulla superficie delle cellule tumorali, aumentando la specificità della cura e riducendone gli effetti collaterali.
5. Modificatori della Risposta Biologica: Sono farmaci a bersaglio molecolare; categoria innovativa di molecole che, al contrario della chemioterapia convenzionale, bersagliano solo la proteina mutata oppure la via cellulare alterata responsabili della patologia.
6. Terapia CAR-T: L’innovazione più recente e promettente. Prevede l’ingegnerizzazione, cioè la manipolizzazione, dei linfociti del paziente per renderli in grado di riconoscere e distruggere le cellule tumorali.
7. Trapianto di cellule staminali: Indicato per alcuni pazienti, è particolarmente efficace nei casi di recidiva o nei linfomi più aggressivi.

Linfoma di Hodgkin

Nei pazienti affetti da linfoma di Hodgkin allo stadio iniziale si utilizza una polichemioterapia (chiamata ABVD) composta da quattro diversi farmaci chemioterapici (Doxorubicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina), seguita da radioterapia della zona colpita dal linfoma. Nei linfomi in stadio più avanzato, che sono più estesi, si impiega la stessa polichemioterapia, ma con un numero di cicli maggiore; non è ancora chiaro se la radioterapia offra un beneficio anche in questa categoria di pazienti.

Dopo due cicli di chemioterapia si effettua una PET intermedia, che dà delle indicazioni sulla sensibilità della malattia ai farmaci. L'assenza di cellule tumorali (PET negativa) indica una elevata sensibilità al trattamento e quindi una buona prognosi a lungo termine. Se la malattia è resistente alla terapia o si ripresenta al termine del trattamento (recidiva), il paziente viene avviato a una chemioterapia di seconda linea, che utilizza una diversa combinazione di farmaci (es. IGEV) e ha lo scopo sia di ridurre le lesioni causate dalla malattia sia di permettere una buona raccolta di cellule staminali periferiche.

Dopo la chemioterapia di seconda linea e la rivalutazione della malattia, le cellule staminali prelevate vengono reinfuse nel paziente (autotrapianto di cellule staminali). Se neppure l'autotrapianto di cellule staminali è efficace, può essere opportuno procedere a un trapianto di cellule staminali da donatore.

Farmaci

Questi sono i principali farmaci usati per il trattamento dei linfomi di Hodgkin:

• i farmaci chemioterapici (chemioterapia) distruggono le cellule tumorali, ma possono anche danneggiare le cellule staminali e altre cellule sane;
• immunoterapia (anticorpi): nei pazienti che hanno avuto una recidiva dopo il trapianto di cellule staminali , e in alcuni casi anche prima del trapianto, può essere usato un nuovo farmaco costituito da un anticorpo (brentuximab vedotin) che riconosce una proteina (CD30) presente sulla superficie delle cellule del linfoma. L’anticorpo è coniugato con una sostanza tossica, per cui causa la morte delle cellule riconosciute.

Linfomi non-Hodgkin

I linfomi non-Hodgkin indolenti (es. linfomi follicolari) possono essere seguiti senza trattamento se non vi sono sintomi e la quantità di malattia non è elevata. Nel caso di necessità di un trattamento, lo standard per i linfomi indolenti consiste in una combinazione di chemioterapia e immunoterapia (rituximab). Il numero di cicli di terapia dipende dallo stadio e dal sottotipo della malattia.

Farmaci

Questi sono i principali farmaci usati per il trattamento dei linfomi non-Hodgkin:

• i farmaci chemioterapici (chemioterapia) distruggono le cellule tumorali, ma possono anche danneggiare le cellule staminali e altre cellule sane;
• il rituximab (immunoterapia) è un anticorpo che riconosce e distrugge specificamente le cellule B, lasciando intatte le altre cellule del corpo; per questo, causa meno effetti collaterali...

Supporto psicologico e qualità della vita

Affrontare una diagnosi di linfoma non significa solo seguire un percorso terapeutico. L’aspetto psicologico gioca un ruolo cruciale. Molte strutture sanitarie offrono supporto a pazienti e familiari. Gruppi di sostegno, consulenze con psicologi e attività di benessere (yoga, mindfulness) possono aiutare ad affrontare lo stress e migliorare la qualità della vita.

Stile di vita e prevenzione

Sebbene non sia possibile prevenire direttamente il linfoma, alcune abitudini possono contribuire a mantenere il sistema immunitario sano:

• Seguire una dieta ricca di frutta, verdura e cereali integrali.
• Mantenere un peso corporeo sano.
• Evitare il fumo e ridurre il consumo di alcol.
• Praticare attività fisica regolare.
• Ridurre l’esposizione a sostanze chimiche nocive.

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