• +39 328 001 9075

Limiti di Colesterolo LDL: Raccomandazioni e Gestione

Lascia un commento /

A cura di: Dott. Francesco Perone

Le linee guida ESC/EAS 2019 per la gestione delle dislipidemie si basano sul motto “lower is better”. Coerentemente con il concetto “The lower the better”, cioè maggiore è la riduzione assoluta del C-LDL maggiore è il beneficio in termini di riduzione del rischio cardiovascolare, le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) dedicate alla gestione delle dislipidemie aggiornate nel 2019 hanno ulteriormente ridotto i target terapeutici del C-LDL nei pazienti a rischio cardiovascolare alto e molto alto.

Nel 1982 il Premio Nobel Goldstein aveva ipotizzato che il livello plasmatico ottimale di colesterolo LDL plasmatico dovesse essere di circa 25 mg/dL. Con la progressiva crescita delle evidenze scientifiche che in maniera univoca mostrano un rapporto causale tra i livelli di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) e gli eventi cardiovascolari, quali l’infarto del miocardio e l’ictus cerebri, il C-LDL è diventato un obiettivo terapeutico cruciale nell’ambito della gestione delle malattie cardiovascolari.

L’importanza della corretta gestione del colesterolo LDL è legata alla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari aterosclerotici. In aggiunta ad uno stile di vita corretto, la terapia farmacologica rappresenta una strategia fondamentale per l’ottenimento dei target terapeutici raccomandati e quindi la riduzione del rischio cardiovascolare.

Personalizzazione del Trattamento

Per la corretta gestione del paziente con ipercolesterolemia bisogna partire dal concetto che non tutti i pazienti sono uguali e che il trattamento va personalizzato. Il primo step consiste nell’individuare il rischio cardiovascolare totale del paziente attraverso un sistema di valutazione. Tale sistema è calibrato in modo specifico per la maggior parte dei paesi europei, suddividendoli in alto o basso rischio cardiovascolare.

In base al punteggio del sistema SCORE o di specifiche variabili quali precedenti eventi cardiovascolari aterosclerotici, diabete mellito di tipo 1 o 2, elevati livelli di fattori di rischio individuali o insufficienza renale cronica, le linee guida dividono le categorie di rischio in quattro livelli: basso, moderato, elevato e molto elevato (vedi tabella 1). Inoltre, le linee guida ESC 2019 indentificano nel gruppo di pazienti con precedente sindrome coronarica acuta una popolazione di pazienti con rischio cardiovascolare particolarmente elevato e, in caso di ulteriore evento cardiovascolare entro 2 anni, suggeriscono un target terapeutico ancora più ambizioso, cioè livelli di C-LDL <40 mg/dl.

In relazione alla specifica categoria di rischio del paziente viene definito l’obiettivo terapeutico di colesterolo LDL da raggiungere.

  • Nei pazienti a rischio molto alto l’obiettivo è una riduzione del colesterolo LDL ≥ del 50% rispetto al basale e un valore < 1.4 mmol/L (<55 mg/dL).
  • In quelli a rischio alto si prefigge una riduzione del colesterolo LDL ≥ del 50% rispetto al basale e un valore < 1.8 mmol/L (<70 mg/dL).
  • In quelli a rischio moderato il valore di LDL deve essere < 2.6 mmol/L (<100 mg/dL).
  • Infine, in quelli a basso rischio il valore di LDL deve essere <3.0 mmol/L (<116 mg/dL).

Trattamento Farmacologico

Dal punto di vista del trattamento farmacologico le statine rappresentano il farmaco di prima scelta. Nell’ambito dell’armamentario terapeutico attualmente disponibile per la riduzione del rischio cardiovascolare in presenza di ipercolesterolemia, le statine rappresentano l’opzione terapeutica di prima linea. Nei pazienti a rischio alto o molto alto per raggiungere il target indicato dalle linee guida è necessario l’impiego di statine ad alta intensità, cioè in grado di ridurre i valori di C-LDL di almeno il 50% (atorvastatina 40-80 mg, rosuvastatina 20-40 mg).

Il grado di riduzione del colesterolo LDL è dose-dipendente e varia in base al tipo di statina utilizzata. Esistono, infatti, statine ad alta, moderata e bassa intensità. Quelle ad alta intensità riducono, in media, il colesterolo LDL di almeno il 50%, quella a moderata intensità lo riducono del 30-50%. In effetti, un’ampia metanalisi che ha incluso oltre 38 000 pazienti trattati con statine ha dimostrato che esiste un’ampia variabilità interindividuale in termini di risposta ad una dose fissa di statina.

Quando si inizia una terapia con una statina si procede alla somministrazione della dose più alta tollerata per raggiungere l’obiettivo di colesterolo LDL fissato. Inoltre, l’intolleranza alle statine riportata nel mondo reale rappresenta un altro limite non trascurabile della strategia terapeutica ipolipemizzante basata sull’uso delle statine. In effetti, sebbene il rischio di miopatia associato all’uso di statine sia stato dimostrato essere basso, questo deve essere preso in considerazione nell’implementazione della terapia con statine.

Se gli obiettivi non dovessero essere raggiunti, si raccomanda l’associazione con ezetimibe. In generale, nella scelta della strategia terapeutica con statine, sulla base dell’effettiva sostenibilità clinica nel medio-lungo termine andrebbero privilegiate le molecole con minori effetti collaterali e maggiore probabilità di aderenza.

  • L’ezetimibe, in monoterapia a 10 mg/die, riduce il colesterolo LDL del 15 - 22% con relativa alta variabilità individuale.
  • Invece, aggiunto in terapia con statine, riduce i livelli di colesterolo LDL di un ulteriore 21 - 27%.

Nel caso in cui la terapia con statine non sia tollerata o non permetta di raggiungere i valori di C-LDL raccomandati, è necessario l’impiego di altri farmaci ipolipemizzanti.

Per i pazienti in cui l’obiettivo del colesterolo LDL non potesse essere raggiunto con una dose massima tollerata di statine più ezetimibe, può essere presa in considerazione l’aggiunta di un inibitore della proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). Negli studi clinici, gli inibitori della PCSK9, da soli o in combinazione con statine e/o altre terapie ipolipemizzanti, hanno dimostrato di ridurre significativamente i livelli di colesterolo LDL in media del 60%, a seconda della dose.

Inoltre, se l’obiettivo non viene raggiunto, può essere considerata l’associazione di statine e un sequestrante degli acidi biliari. Con questi farmaci la riduzione del colesterolo LDL è del 18 - 25%, considerando una dose giornaliera massima di 24 g di colestiramina, 20 g di colestipolo o 4.5 g di colesevelam.

Terapie di Associazione

Le strategie di associazione di più farmaci ipolipemizzanti rappresentano un’utile opzione terapeutica in considerazione del ruolo etiologico del C-LDL nell’aterosclerosi, dell’evidenza di una correlazione lineare tra riduzione del C-LDL e riduzione del rischio di eventi associati alla malattia aterosclerotica, e della difficoltà a raggiungere i target terapeutici con la sola terapia statinica.

Il diverso meccanismo d’azione di statine, ezetimibe e PCSK9-I rende questi approcci terapeutici complementari nel ridurre i livelli di C-LDL e rappresenta il razionale per un loro impiego in associazione. Studi osservazionali hanno riportato che con l’uso delle statine in combinazione con ezetimibe o con PCSK9-I i target terapeutici si ottengono con maggiore probabilità (rispettivamente il 21% e 58% dei pazienti raggiunge i valori raccomandati dalle ultime linee guida).

Nella gestione delle dislipidemie, la terapia di associazione ha dimostrato avere un significativo beneficio clinico, essendo in grado di ridurre i livelli di C-LDL ed il rischio di eventi cardiovascolari. Diverse evidenze hanno mostrato come, sia in termini di raggiungimento dei livelli target di C-LDL che di miglioramento di tutti i parametri lipidici considerati, sia più vantaggioso l’impiego della terapia di combinazione statina-ezetimibe, piuttosto che raddoppiare la dose iniziale di statina.

Sulla base delle evidenze accumulate, le linee guida indicano la terapia di associazione come strategia terapeutica appropriata nei pazienti a rischio alto e molto alto che non raggiungono i target con la monoterapia. La combinazione della statina alla massima dose tollerata con l’ezetimibe viene indicata come prima opzione terapeutica e la combinazione con il PCSK9-I quale ulteriore opzione in caso di mancato raggiungimento del target.

Tra le molecole emergenti è incluso l’acido bempedoico, un profarmaco che, attivato a livello epatico, blocca la sintesi del colesterolo in una tappa enzimatica a monte della tappa bersaglio delle statine. Nell’ultima decade, la fervente ricerca scientifica nel campo delle malattie cardiovascolari, ed in particolar modo nella gestione delle malattie aterosclerotiche, ha portato allo sviluppo di nuove opzioni terapeutiche che hanno come bersaglio il C-LDL. L’efficacia dell’acido bempedoico nel ridurre i livelli plasmatici di C-LDL è stata ampiamente provata in studi preclinici e clinici. Inoltre, le evidenze sinora disponibili hanno dimostrato un impatto significativo anche su altri biomarker di rischio di malattia aterosclerotica quale il colesterolo legato alle lipoproteine non ad alta densità o la proteina C-reattiva ad alta sensibilità.

In considerazione degli ambiziosi target terapeutici indicati nelle linee guida una terapia di associazione che includa l’acido bempedoico rappresenta un’ulteriore opzione per il raggiungimento degli obiettivi raccomandati nei pazienti a rischio alto e molto alto.

In conclusione, la combinazione di più farmaci ipolipemizzanti rappresenta un’opzione terapeutica sicura ed efficace nel ridurre i livelli di C-LDL.

Divario tra Raccomandazioni e Pratica Clinica

Nonostante le forti raccomandazioni delle linee guida internazionali e l’armamentario farmacologico attualmente disponibile, diversi studi osservazionali hanno mostrato un significativo divario tra i valori di C-LDL raggiunti nella pratica clinica e gli obiettivi raccomandati.

Nello studio DA VINCI è stato osservato che solo il 54% della popolazione in trattamento con farmaci ipolipemizzanti raggiungeva i valori target di C-LDL stabiliti dalle linee guida ESC 2016, che erano le linee guida in vigore al momento della conduzione dello studio. Inoltre, la percentuale di pazienti che raggiungevano i target era più alta tra i pazienti a più basso rischio cardiovascolare che tra quelli a più alto rischio (63%, 75%, 63% e 39%, rispettivamente nel rischio basso, moderato, alto e molto alto).

Se invece venivano considerati i target terapeutici raccomandati dalle più recenti linee guida, la percentuale di raggiungimento del target terapeutico tra i soggetti a rischio alto e molto alto si riduceva ulteriormente ed era pari al 25% e 11%, rispettivamente. Risultati simili sono stati riportati in una recente analisi dello studio di registro italiano EYESHOT Post-MI. In questo studio condotto su pazienti con storia di infarto del miocardio, l’impiego di statine ed ezetimibe è risultato essere inferiore nei pazienti con più alto rischio di eventi cardiovascolari. Globalmente, solo il 50% dei pazienti aveva un valore di C-LDL nel range terapeutico indicato dalle linee guida ESC vigenti durante lo studio.

Questi dati rispecchiano la difficoltà di ottenere nel mondo reale gli obiettivi terapeutici raccomandati dalle linee guida. Tra le argomentazioni che possono spiegare il divario tra mondo reale e raccomandazioni, al di là della scarsa conoscenza delle stesse linee guida, devono essere incluse la scarsa aderenza terapeutica, soprattutto in caso di statine ad alte dosi, e gli alti costi del trattamento con PCSK9-I.

Tabella 1: Categorie di Rischio Cardiovascolare

Malattia aterosclerotica cardiovascolare accertata, clinicamente nota o documentata in maniera inequivocabile all’imaging. Quando si parla di malattia aterosclerotica cardiovascolare accertata si intende una precedente sindrome coronarica acuta (infarto miocardico o angina instabile), angina stabile, rivascolarizzazione coronarica (angioplastica coronarica, by-pass aortocoronarico e altre procedure di rivascolarizzazione arteriosa), ictus e TIA e arteriopatia periferica.

Tabella 3 riporta le opzioni terapeutiche attualmente disponibili in Europa per la gestione dell’ipercolesterolemia nei pazienti a rischio cardiovascolare alto e molto alto con la relativa riduzione attesa dei livelli di C-LDL.

La Tabella 2 definisce il rischio cardiovascolare sulla base del contesto clinico globale.

leggi anche: