La leucemia è una neoplasia del sangue caratterizzata dalla proliferazione e dall'accumulo di cloni tumorali a livello del midollo osseo, del sangue periferico e degli organi linfoidi.
La malattia, sospettata sulla base della sintomatologia e dell'esame obiettivo, è confermata attraverso indagini di laboratorio ed esami strumentali. In particolare, l'analisi del sangue periferico (emocromo) e del midollo osseo (prelevato attraverso un agoaspirato) consente di identificare le cellule tumorali e definirne le caratteristiche.
Cos'è la Leucemia?
Le cellule che costituiscono la parte corpuscolata del sangue (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) originano da cellule immature, dette anche cellule staminali, prodotte dal midollo osseo, un tessuto di consistenza gelatinosa contenuto all'interno della parte spugnosa delle ossa piatte nell’adulto e di quelle lunghe nel bambino.
Nelle persone colpite da leucemia vi è una proliferazione incontrollata di queste cellule staminali, dette cellule leucemiche o blasti, che interferisce con la crescita e lo sviluppo delle normali cellule del sangue.
Tipologie di Leucemia
Le leucemie vengono comunemente distinte in acute e croniche, in base alla velocità di progressione della malattia.
Nella leucemia acuta il numero di cellule tumorali aumenta velocemente e la comparsa dei sintomi è precoce, mentre nella leucemia cronica le cellule maligne tendono a proliferare più lentamente, pur accumulandosi in quantità maggiore. Con il tempo, però, anche le forme croniche possono, in una percentuale variabile di casi, diventare aggressive.
Un'altra importante distinzione riguarda le cellule da cui origina il tumore. Se la malattia nasce dalle cellule linfoidi del midollo osseo (dalle quali si sviluppano i globuli bianchi chiamati linfociti) si parla di leucemia linfoide, se invece la cellula di partenza è di tipo mieloide (dalla quale si sviluppano globuli rossi, piastrine e globuli bianchi diversi dai linfociti) si parla di leucemia mieloide.
Pertanto, i tipi più comuni di leucemia sono quattro:
- la leucemia linfoblastica acuta (LLA);
- la leucemia linfocitica cronica (LLC);
- la leucemia mieloide acuta (LMA);
- la leucemia mieloide cronica (LMC).
Esistono poi altri tipi di leucemia più rari, come la leucemia a cellule capellute.
Sintomi della Leucemia
La leucemia cronica può non dare sintomi nelle fasi iniziali, perché le cellule leucemiche interferiscono in modo limitato con le funzioni delle altre cellule. Invece nella leucemia acuta i sintomi si presentano precocemente e possono peggiorare con estrema rapidità.
Per esempio, febbre, sudorazioni notturne, stanchezza e affaticamento, mal di testa, dolori ossei e articolari, perdita di peso, pallore, suscettibilità alle infezioni, facilità al sanguinamento oppure ingrossamento della milza e dei linfonodi.
Talvolta i blasti leucemici possono infiltrare anche organi (lo stomaco, l'intestino, i reni, i polmoni) o il sistema nervoso dando sintomi specifici che indicano un cattivo funzionamento dell'organo coinvolto.
Tutti questi sintomi non sono sicuri segni di leucemia, perché sono comuni a molte altre malattie; occorre quindi rivolgersi al medico per approfondire la natura di eventuali disturbi.
Una volta verificata la presenza di sintomi rilevanti e confermata la diagnosi, il primo passo, prima di intraprendere un trattamento specifico, sarà quello di definire il tipo di leucemia.
Attenzione, però, questi segni e sintomi non necessariamente sono la manifestazione della leucemia, perché sono comuni anche ad altre malattie.
I sintomi della leucemia, soprattutto se cronica, possono essere aspecifici e difficili da individuare (spesso vengono rilevati casualmente durante esami eseguiti per indagare altre patologie).
In entrambe le tipologie della malattia, un campanello di allarme comune è quello della debolezza cronica.
La sensazione di sentirsi continuamente stanchi potrebbe essere riconducibile anche ad altri disturbi, come malattie stagionali (influenza e raffreddore), malattie dall'entità più rilevante, come la mononucleosi, oppure carenze di elementi contenuti nel sangue, come nel caso dell'anemia.
La stanchezza, sintomo comune a molte altre patologie, deve far destare la vostra attenzione se vi sentite deboli o spossati per la maggior parte del tempo.
Infezioni o febbre, una manifestazione clinica molto frequente di questa malattia. Sono causate dal fatto che il sistema immunitario di una persona affetta da leucemia non funziona come dovrebbe.
Lentezza nella guarigione di piccole ferite o lividi, che potrebbe indicare una cambiamento nelle cellule del vostro sangue, che può essere dovuto a leucemia.
Diagnosi della Leucemia
La diagnosi è sempre preceduta dalla rilevazione dei dati clinici del paziente (anamnesi) e da un esame fisico, attraverso il quale si ricerca l'eventuale presenza di linfonodi ingrossati o l'aumento di volume del fegato e della milza.
La visita medica è molto importante per controllare se vi è un ingrossamento dei linfonodi, del fegato oppure della milza e per scoprire eventuali segni sospetti come, per esempio, pallore o emorragie frequenti.
L'analisi di un campione di midollo osseo stabilisce la diagnosi di leucemia.
Il medico, durante la formulazione della diagnosi, può prescrivere altre analisi, in relazione alla manifestazione dei sintomi e al tipo di leucemia.
Esami del Sangue
Gli esami del sangue, in particolare l'emocromo (la conta delle cellule del sangue) e gli indicatori del funzionamento di reni e fegato, danno informazioni utili: nella leucemia, infatti, il numero di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine è alterato rispetto ai valori standard. Con il sangue del prelievo si effettua anche uno "striscio" che consente di osservare le cellule del sangue al microscopio. Questo semplice esame è molto utile per la diagnosi, perché le cellule tumorali hanno un aspetto diverso dalle cellule normali.
La maggior parte dei pazienti mostra qualche anomalia nell'esame emocromocitometrico.
Lo striscio periferico consente di evidenziare la presenza di blasti in pazienti con leucemie acute.
Un esame molto utile per avere quadro generale della salute di una persona, sia per un’analisi di routine sia in presenza di possibili problematiche, è l’emocromo: tramite un piccolo prelievo di sangue è infatti possibile diagnosticare infezioni, infiammazioni, malattie autoimmuni e addirittura tumori.In quest’ultimo caso i valori che più comunemente vengono presi in considerazione sono: i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine.
Globuli Rossi
I globuli rossi sono le cellule più numerose del sangue, si parla circa di 4,5 e 5,8 milioni per millimetro cubo e grazie all’emoglobina, 12,5-16 grammi per decilitro, trasportano ossigeno e anidride carbonica ai tessuti.
Una prima spia di tumore può accendersi quando i globuli rossi diminuiscono bruscamente nel giro di poco tempo, fino ad arrivare a un valore inferiore agli 8 grammi per decilitro. Questo succede quando il midollo osseo inizia a danneggiarsi a causa delle cellule malate presenti nel sangue; si tratta di un segnale che potrebbe rivelare la presenza di malattie come la leucemia cronica, il mieloma, il linfoma e le mielodisplasie.
Se, al contrario, i valori dei globuli rossi aumentano superando i 5,8 milioni per millimetro cubo e l’emoglobina oltrepassa 16,5 grammi per decilitro, è possibile parlare di una rara forma di tumore del sangue chiamata policitemia vera.
Globuli Bianchi
I globuli bianchi, o leucociti, sono le cellule del sangue destinate alla difesa immunitaria contro le infezioni che possono colpire l’organismo. Si distinguono in neutrofili, linfociti, monociti, eosinofili e basofili.
I valori normali dei globuli bianchi si aggirano tra i 4.000 e i 10.000 per microlitro, quando questi diminuiscono (meno di 1.000-500) è possibile riscontrare complicazioni al midollo osseo anche gravi.
La LMC è definita con la conta dei globuli bianchi: l'esame emocromocitometrico evidenzia una leucocitosi che può variare da 20 a 300 x 109/l WBC (WBC = numero di globuli bianchi per litro di sangue). La valutazione morfologica del sangue periferico rivela elementi maturi e immaturi della serie granulocitaria neutrofila e si osserva spesso un incremento del numero degli eosinofili, dei monociti e/o in particolare dei basofili.
Piastrine
Le piastrine sono cellule che hanno la funzione di regolare il meccanismo di coagulazione del sangue; vengono misurate in migliaia per microlitro e il loro valore normale in un soggetto sano si aggira tra i 150.000 e i 400.000 per mm3.
Piastrine nettamente basse, in particolare se accompagnate da alterazioni di globuli bianchi e anemia, possono essere sintomo di un cattivo funzionamento del midollo.
Il numero delle piastrine può essere normale (nel 60% dei casi), aumentato (30%) o ridotto.
Un quadro di modesta anemia può accompagnarsi ai reperti di leucocitosi e/o trombocitosi.
Altri Parametri
Oltre questi tre parametri, molte volte è utile analizzare anche i cosiddetti marcatori tumorali. Si tratta di molecole, il più delle volte proteine, che possono essere rilevate nel sangue e i cui valori possono indicare la presenza di un tumore.
Nello specifico i valori che devono fungere da campanello d’allarme sono quelli più alti: queste molecole sono infatti presenti anche in assenza di malattie, ma solo in presenza di un tumore i loro livelli si alzano in modo consistente. Questo accade perchè le cellule tumorali si replicano molto più velocemente di quelle sane e in questo processo rilasciano nel sangue elevate quantità di proteine (tra cui i marcatori tumorali).
Esame del Midollo Osseo
Il medico, usando il microscopio, esaminerà il campione per cercare di identificare la presenza di cellule tumorali: l'agoaspirato midollare consente di eseguire un esame citologico, mentre la biopsia permette di svolgere una caratterizzazione istologica.
Il campione di sangue midollare prelevato può essere sottoposto anche ad altre indagini diagnostiche: esame morfologico (identificazione microscopica dei blasti), citochimica, citometria a flusso, citogenetica e biologia molecolare.
Per classificare le LMA si ricorre all'impiego di opportune colorazioni panottiche (permettono la contemporanea osservazione di tutte le cellule ematiche) di strisci di sangue periferico e di midollo osseo, per la caratterizzazione morfologica.
In caso di LMC, l'aspirato midollare rivela una marcata ipercellularità con iperplasia della serie granulocitaria e spesso anche megacariocitaria. La biopsia ossea midollare conferma l'iperplasia mieloide con riduzione marcata del compartimento eritroide e con scomparsa quasi totale della componente adiposa.
Il midollo osseo, nella LLA, si presenta, generalmente, con un infiltrato omogeneo e cospicuo da parte dei linfoblasti, piccoli e con scarso citoplasma, che sostituiscono i normali elementi del midollo osseo.
I mieloblasti sono caratterizzati dai corpi di Auer, che sono molteplici raggruppamenti di materiale granulare azzurrofilo, che formano aghi allungati, visibili nel citoplasma dei cloni leucemici.
Analisi Citogenetica e Molecolare
Analisi citogenetica convenzionale (ricostruzione del cariotipo): indagine che rileva la presenza di anomalie cromosomiche nelle cellule patologiche. Quest'analisi riconosce le anomalie "primarie" (presenti in tutte le cellule anomale), responsabili delle fasi precoci di trasformazione. Identifica le alterazioni "secondarie" responsabili delle fasi di evoluzione clonale.
Analisi citogenetica molecolare: la FISH (ibridizzazione in situ fluorescente) è un'indagine che unisce competenza di citogenetica e di tecniche molecolari.
Per la diagnosi di Leucemia Mieloide Cronica, i test citogenetici sono indispensabili. Il cromosoma Philadelphia è evidenziabile nel 90-95% dei casi di LMC. L'utilizzazione della FISH (ibridizzazione in situ fluorescente) mediante sonde specifiche per i geni BCR e ABL, consente di quantificare il clone Ph positivo. L'analisi in RT-PCR definisce il tipo di trascritto BCR/ABL.
La LMA è caratterizzata da numerose anomalie cromosomiche che sono state e continuano ad essere identificate: queste consentono, in modo particolare, di distinguere le leucemie de novo (ad insorgenza primitiva) dalle secondarie.
L'analisi citogenetica delle LLA rivela la presenza di aberrazioni cromosomiche clonali nel 90% dei pazienti. Il 30-50% delle forme di LLA presenta un cariotipo pseudodiploide, mentre il 30% ha un assetto iperdiploide (alterazioni nel numero dei cromosomi).
Le anomalie citogenetiche riscontrate nella LLC comprendono: +12 (trisomia del cromosoma 12 presente nel 25% dei casi), 14q+, alterazioni strutturali a carico dei cromosomi 13, 11, 6, 17 (in particolare, delezione del braccio lungo dei cromosomi 13, 6 e 11 e la delezione del braccio corto del cromosoma 17).
Immunofenotipo
Nelle leucemie linfoidi la determinazione dell'immunofenotipo permette la caratterizzazione dei linfociti: con la citofluorimetria è identificata l'origine dei linfoblasti (distingue le cellule B dalle T).
La LLC esprime alcuni antigeni di superficie come il CD38, il CD19, il CD20, il CD23, il CD52 ecc. Inoltre, la citometria consente la dimostrazione della presenza di Ig di superficie e dell'espressione monoclonale nelle leucemie linfoidi (esempio: tutte le cellule esprimono solo catene leggere delle Ig di tipo κ oppure solo di tipo λ).
Alcuni antigeni specifici della linea mieloide, come CD13, CD33, CD41 ecc.
Puntura Lombare (Rachicentesi)
Un'indagine diagnostica a cui si ricorre talvolta per approfondire la valutazione della Leucemia linfoblastica acuta e della Leucemia mieloide acuta, è la rachicentesi, che consiste in una puntura lombare (nella parte bassa della schiena); mediante un ago sottile inserito tra le ultime due vertebre, viene prelevato un campione di liquido cefalorachidiano (liquido che riempie gli spazi attorno a cervello e midollo spinale).
Tabella Valori Emocromo
| Parametro | Valori Normali | Possibili Implicazioni nella Leucemia |
|---|---|---|
| Globuli Rossi (RBC) | 4.5-5.5 x 10^6/μL | Diminuzione (anemia) |
| Emoglobina (Hb) | 13.5-17.5 g/dL | Diminuzione (anemia) |
| Piastrine (PLT) | 150,000-400,000/μL | Diminuzione (trombocitopenia) |
| Globuli Bianchi (WBC) | 4,500-11,000/μL | Aumento o diminuzione, presenza di blasti |
Trattamento della Leucemia
La terapia dipende dal tipo di leucemia, dal suo stadio e dal fatto che la malattia sia in fase acuta o cronica. Importante è anche l'età al momento della diagnosi.
Il trattamento delle leucemie si avvale spesso dell'utilizzo di più terapie in combinazione o in sequenza, con lo scopo di offrire ai pazienti la remissione della malattia e in alcune forme anche la guarigione definitiva, o comunque la migliore qualità di vita possibile.
Le opzioni di trattamento possono includere:
- Chemioterapia
- Terapia mirata
- Immunoterapia
- Trapianto di cellule staminali
La leucemia mieloide cronica è stata la prima forma tumorale per la quale è stato messo a punto un farmaco a bersaglio molecolare, chiamato imatinib, che inibisce la proteina prodotta dal gene di fusione BCR-ABL. Successivamente sono state sviluppate molte altre terapie mirate attive nelle leucemie.
Vi sono poi le terapie che stimolano il sistema immunitario a riconoscere e a distruggere le cellule leucemiche. In alcune leucemie si utilizzano, per esempio, l'interferone alfa per rallentare la crescita delle cellule tumorali, o anticorpi monoclonali che colpiscono le cellule leucemiche, favorendone la distruzione da parte del sistema immunitario.
Un approccio terapeutico innovativo per il trattamento di determinate leucemie che non rispondono ai trattamenti convenzionali è l’immunoterapia con le cellule CAR-T. Le cellule CAR-T sono i linfociti T propri del paziente che vengono geneticamente modificati così da essere equipaggiati con la molecola CAR (recettore chimerico antigenico). Grazie a tale molecola, una volta che vengono reintrodotte nel paziente, le cellule CAR-T riconoscono in modo specifico e con grande efficienza le cellule tumorali da uccidere.
In alcuni casi si ricorre al trapianto di cellule staminali emopoietiche per sostituire le cellule malate, distrutte con alte dosi di chemio o radioterapia, con quelle sane di un donatore compatibile. Spesso il donatore è un fratello o un familiare, ma può essere anche un estraneo che possiede cellule compatibili con quelle del paziente.
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