La leucemia linfatica cronica a B-linfociti (LLC) è un tumore del sangue caratterizzato dall’anomala produzione di linfociti di tipo B, un particolare tipo di globuli bianchi. Tali cellule si accumulano nel sangue, nel midollo osseo, nei linfonodi e nella milza.
Cos'è la Leucemia Linfatica Cronica (LLC)?
La leucemia linfatica cronica è un tumore caratterizzato dall’accumulo di un tipo di cellula chiamata linfocito B nel sangue e negli organi linfoidi (midollo osseo, linfonodi, milza) dei pazienti. La leucemia linfatica cronica rappresenta la tipologia di leucemia più comune nel mondo occidentale ed è tipica nell’anziano.
La leucemia linfatica cronica ha un andamento clinico molto eterogeneo: alcuni pazienti non presentano sintomi e rimangono stabili per anni senza alcuna terapia, altri invece sviluppano precocemente dei sintomi e hanno una malattia progressiva.
La leucemia linfatica cronica è la più diffusa tra le leucemie (circa il 33% dei casi totali) e si stima che colpisca ogni anno in Italia circa 2.750 persone, i maschi più spesso delle femmine. Nella maggior parte dei casi sono gli anziani ad ammalarsi, e solo il 15% dei pazienti hanno meno di 60 anni alla diagnosi.
Come ci si ammala di LLC?
I linfociti sono cellule del sistema immunitario che pattugliano il corpo, andando in cerca di agenti infettivi (come virus e batteri) e di altri agenti potenzialmente pericolosi. Quando incontrano il loro bersaglio, i linfociti si attivano e cominciano a moltiplicarsi, in modo da creare un numero di cellule sufficiente ad affrontare l'emergenza. Una volta debellata la minaccia, la maggior parte dei linfociti attivati, ormai inutili, muoiono.
Nella leucemia linfatica cronica uno dei linfociti attivati continua a moltiplicarsi anche quando non è più necessario, dando vita a un numero sempre maggiore di cellule, che costituiscono la leucemia.
Nella maggior parte dei casi, le cellule della leucemia linfatica cronica presentano delle alterazioni a carico del materiale genetico (DNA). Queste alterazioni colpiscono spesso geni importanti per il controllo della crescita dei linfociti, e contribuiscono alla loro trasformazione in cellule leucemiche. Tuttavia, si pensa che anche altri fattori, come la stimolazione del sistema immunitario da parte di agenti estranei, siano coinvolti nello sviluppo della malattia.
I fattori genetici possono predisporre allo sviluppo della malattia: circa il 10% dei pazienti hanno dei familiari affetti da leucemia linfatica cronica o da altre malattie del sistema linfatico. Invece i fattori ambientali come le radiazioni e le sostanze chimiche sembrano essere meno importanti, in quanto non aumentano il rischio di sviluppare la malattia.
Linfociti B e sistema immunitario
I linfociti sono cellule del sangue che appartengono al sistema immunitario. Hanno origine nel midollo osseo, tessuto spugnoso contenuto in alcune ossa del nostro corpo, e si distinguono in linfociti di tipo T e di tipo B. Questi ultimi, in particolare, in condizioni normali producono anticorpi in grado di distruggere le sostanze estranee e potenzialmente pericolose per il nostro organismo.
Nei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica, tuttavia, i linfociti di tipo B proliferano in maniera eccessiva e incontrollata dando origine a cloni linfocitari di natura maligna. Tali cloni apparentemente assomigliano a normali linfociti, ma in realtà sono incapaci di esercitare la loro funzione immunitaria. In altre parole le cellule di sangue seguono il loro normale percorso di vita: maturando, si dividono e, infine, muoiono.
In presenza di leucemia linfatica cronica, tuttavia, questo delicato e complesso processo di sviluppo non funziona correttamente: le cellule interessate dal tumore, infatti, non terminano il loro ciclo di vita e continuano a moltiplicarsi in maniera incontrollata.
Classificazione della LLC
I linfociti presenti nel nostro corpo sono di due tipi diversi: B e T. Nella grande maggioranza dei casi (il 95%), a dare origine alla malattia è un linfocito B. Le leucemie causate dai linfociti T sono molto più rare.
Le leucemie linfatiche croniche di tipo B possono essere classificate in base alle caratteristiche molecolari delle cellule leucemiche (es. alterazioni dei cromosomi, mutazioni a carico di alcuni geni o espressione di alcune proteine). Alcune di queste caratteristiche molecolari sono associate a una malattia più aggressiva, o più resistente ai farmaci. Per questo la classificazione molecolare può aiutare a prevedere l'andamento clinico dei pazienti e a individuare il trattamento più opportuno.
Le alterazioni più frequenti nelle cellule tumorali dei pazienti affetti di leucemia linfatica cronica sono:
- perdita di una porzione del cromosoma 13 (del13q14), presente in circa il 55% dei pazienti e associata, in assenza di altre anomalie cromosomiche, a un decorso della malattia favorevole;
- perdita di una porzione del cromosoma 11 (del11q23);
- acquisizione di una terza copia del cromosoma 12 (trisomia 12);
- perdita di una porzione del cromosoma 17 (del17p13), associata allo sviluppo di resistenza al trattamento, e quindi a un decorso clinico sfavorevole;
- mutazioni nel gene TP53, che hanno effetti simili a quelli della perdita del cromosoma 17.
Sintomi della LLC
Trattandosi di una patologia cronica, il decorso è molto lento e in genere possono passare anche anni prima della comparsa di manifestazioni cliniche di rilievo. La maggior parte dei casi di leucemia linfatica cronica sono inizialmente asintomatici; spesso vengono identificati in seguito a un normale esame del sangue che rivela una eccessiva quantità di linfociti in circolo.
Con il procedere della malattia, le cellule leucemiche sostituiscono le cellule del midollo osseo incaricate della produzione di globuli rossi, piastrine e globuli bianchi. Di conseguenza, la produzione delle cellule del sangue si riduce. Questo può causare anemia (e quindi pallore e stanchezza) e aumentare il rischio di emorragie e infezioni. Inoltre, l’espansione delle cellule leucemiche può ridurre la capacità del corpo di produrre anticorpi e, in alcuni casi, favorire l'aggressione da parte del sistema immunitario dei normali tessuti (reazione autoimmune).
Quando presenti, i segni più frequenti consistono nell’ingrossamento dei linfonodi, della milza (splenomegalia) e del fegato (epatomegalia) dovuto all’accumulo dei linfociti maligni in tali organi. Alcuni pazienti invece hanno sintomi sistemici (come febbre, sudorazione abbondante e perdita di peso) o disturbi autoimmuni. In alcuni casi, le cellule leucemiche si accumulano negli organi del sistema immunitario, come la milza e i linfonodi, che risultano quindi ingrossati.
I sintomi, invece, tendono ad insorgere solo nelle fasi più avanzate della malattia e sono legati all’infiltrazione delle cellule tumorali all’interno del midollo osseo e alla conseguente riduzione del numero di cellule ematiche funzionanti. A causa della diminuzione dei livelli di globuli rossi, ad esempio, possono comparire stanchezza e malessere generale, pallore e tachicardia, mentre un calo delle piastrine facilita la comparsa di sanguinamenti ed emorragie.
Diagnosi ed esami per la LLC
In base agli eventuali sintomi riportati dal paziente e agli esiti di una visita completa, i medici possono prescrivere alcuni esami di accertamento. Solitamente si inizia dall’emocromo completo, ossia dall’analisi di un campione di sangue che consente di valutare la presenza in eccesso dei linfociti.
Il primo esame da fare per identificare una leucemia linfatica cronica è l'emocromo, che permette di misurare la quantità dei diversi tipi di cellule presenti nel sangue: in caso di leucemia linfatica cronica, il numero dei linfociti risulta aumentato e il rapporto tra le varie popolazioni di globuli bianchi è anormale (inversione della formula leucocitaria). Tuttavia, la quantità di linfociti nel sangue può aumentare anche a causa di altre malattie (come le infezioni virali). Per escludere questa possibilità, si effettua un'analisi immunofenotipica, che permette di esaminare le caratteristiche di superficie dei linfociti e di riconoscere quali di questi sono leucemici.
L'analisi immunofenotipica consente anche di misurare con grande precisione il numero di cellule leucemiche: infatti per poter diagnosticare una leucemia linfatica cronica, il sangue del paziente deve contenere almeno 5 milioni di linfociti per millilitro (o 5.000/µL), per almeno tre mesi di seguito (in caso di infezioni, invece, l'aumento dei linfociti è di minore durata).
Se i risultati sono positivi (ossia compatibili con la leucemia linfoide) si approfondisce la situazione con ulteriori esami del sangue e biopsie del midollo osseo. Una volta stabilita la diagnosi è necessario definire lo stadio clinico, che si associa ad un diverso andamento clinico e determina la necessità o meno di iniziare un trattamento.
In alcuni casi è necessario anche effettuare esami radiologici, ecografie, analisi del midollo osseo (che viene prelevato in anestesia locale dalle ossa del bacino) o biopsie (cioè prelievi di tessuto) dei linfonodi. Mediante questo tipo di esami è possibile effettuare l’immunofenotipizzazione dei linfociti presenti nel sangue.
Secondo le linee guida dell’Associazione Europea di Oncologia Medica (ESMO), gli esami del sangue specialistici che abbiamo descritto in precedenza sono sufficienti per effettuare la diagnosi di LLC. Secondo le linee guida della società europea di Oncologia Medica (ESMO), nella maggioranza dei pazienti, è inopportuno ricorrere a esami più invasivi come la biopsia dei linfonodi o del midollo osseo, che possono invece rivelarsi utili per la diagnosi solo quando l’immunofenotipizzazione non fornisce informazioni chiare e dirimenti.
Il parametro dell’emocromo da tenere d’occhio quando si parla di LLC è il numero di un particolare tipo di globuli bianchi detti linfociti. Tuttavia, è bene sottolineare che l’aumento del numero di linfociti può avere anche altre cause, molto più banali (per esempio la presenza di un’infezione in corso).
Decorso della malattia
Il decorso della leucemia linfatica cronica è molto variabile: alcuni pazienti non hanno sintomi, hanno una malattia stabile e un’aspettativa di vita normale; altri sviluppano presto dei sintomi e hanno una malattia che progredisce rapidamente.
Il primo criterio utile a definire il decorso della malattia è lo stadio clinico, definito secondo due diversi sistemi di stadiazione (il sistema di Rai e il sistema di Binet) che si basano sulle caratteristiche cliniche del paziente e sui valori dell’emocromo.
Lo stadio clinico può essere iniziale, intermedio o avanzato: nella maggior parte dei pazienti (80%) la malattia viene diagnosticata nello stadio iniziale. I vari stadi della malattia comportano un andamento clinico differente; lo stadio determina anche la scelta se iniziare o meno il trattamento.
Inoltre, alcune caratteristiche possono indicare una malattia a sviluppo più rapido:
- Rapido aumento della linfocitosi;
- Assenza di mutazioni nei geni IgVH;
- Presenza di particolari alterazioni cromosomiche;
- Mutazioni del gene TP53.
Terapia per la LLC
La terapia varia in base alle condizioni di salute e all’età del paziente, alle caratteristiche della leucemia e alla gravità della situazione. Non sempre è necessario intervenire immediatamente con un trattamento specifico: in alcuni casi, infatti, i medici preferiscono impostare una sorveglianza attiva, monitorando il decorso della malattia con controlli ricorrenti.
In genere, la leucemia linfatica cronica viene identificata in fase iniziale, quando è asintomatica: in questi casi il paziente non necessita di alcuna terapia e deve solo sottoporsi a controlli periodici. Tuttavia, se la malattia causa sintomi sistemici, una riduzione dei globuli rossi (anemia) o delle piastrine (piastrinopenia), o un eccessivo ingrossamento della milza o dei linfonodi, è necessario iniziare il trattamento. In alcuni casi, se le cellule leucemiche si moltiplicano molto rapidamente (aumentando del 200% in 6 mesi o del 50% in 2 mesi), la terapia può essere iniziata anche prima che si sviluppino dei sintomi.
La terapia più utilizzata nella leucemia linfatica cronica consiste nella combinazione di due diversi trattamenti: la chemioterapia e la terapia con anticorpi monoclonali (chemioimmunoterapia). La chemioterapia è costituita da farmaci che distruggono le cellule leucemiche, ma che possono danneggiare anche alcune normali cellule del nostro corpo. Gli anticorpi sono proteine costruite in modo da riconoscere in maniera molto precisa un particolare bersaglio. Gli anticorpi usati nella terapia della leucemia linfatica cronica riconoscono e distruggono specificamente le cellule leucemiche, ignorando le altre cellule del corpo. Per questo, la terapia con gli anticorpi ha meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia.
L'approccio terapeutico si basa sull’età del paziente e sulle sue condizioni generali di salute (es. presenza di altre malattie). Infatti, una terapia tollerata da un paziente giovane potrebbe comportare effetti collaterali inaccettabili in un paziente anziano e/o affetto da altre malattie. La scelta della terapia più adeguata si basa anche sulle caratteristiche cliniche e biologiche che influenzano l'evoluzione della malattia; tra queste, le più importanti sono la perdita di una parte del cromosoma 17 e la presenza di mutazioni nel gene TP53, che favoriscono la resistenza alla chemioterapia.
Altre volte, invece, viene prescritto un ciclo di chemioterapia antiblastica, mentre la radioterapia e la chirurgia in genere non vengono impiegate nella cura della leucemia linfatica cronica.
E' disponibile anche un altro tipo di trattamento per la leucemia linfatica cronica: il trapianto di cellule staminali da donatore. Tuttavia, questo trattamento è indicato solo in un numero limitato di pazienti, definiti in base all'età e alle caratteristiche della malattia. Il trapianto effettuato secondo il metodo classico comporta una elevata mortalità (25-35%). Le nuove modalità di trapianto sono meno tossiche e possono essere utilizzate in un maggior numero di pazienti: i primi risultati di queste nuove metodiche sono incoraggianti.
Stadiazione di Rai e Binet
La stadiazione della LLC segue due distinti ma integrati sistemi, di RAI e di BINET.
Tabella 1: Stadiazione di Rai e Binet
| Stadio | Sistema di Rai | Sistema di Binet |
|---|---|---|
| Iniziale | Stadio 0, I | Stadio A |
| Intermedio | Stadio II | Stadio B |
| Avanzato | Stadio III, IV | Stadio C |
Anomalie citogenetiche ricorrenti nella leucemia linfatica cronica
Tabella 2: Anomalie citogenetiche ricorrenti nella leucemia linfatica cronica e relativa frequenza alla diagnosi
| Anomalia Citogenetica | Frequenza alla Diagnosi |
|---|---|
| del(13q14) | 55% |
| del(11q23) | Variabile |
| +12 | Variabile |
| del(17p13) | 5-10% |
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