Leucemia Linfatica Cronica: Scopri gli Ultimi Aggiornamenti Ematologici che Stanno Cambiando le Cure!

La leucemia linfatica cronica (LLC) è un tumore caratterizzato dall’accumulo di un tipo di cellula chiamata linfocito B nel sangue e negli organi linfoidi (midollo osseo, linfonodi, milza) dei pazienti.

La leucemia linfatica cronica è la più diffusa tra le leucemie (circa il 33% dei casi totali) e si stima che colpisca ogni anno in Italia circa 2.750 persone, i maschi più spesso delle femmine.

Nella maggior parte dei casi sono gli anziani ad ammalarsi, e solo il 15% dei pazienti hanno meno di 60 anni alla diagnosi.

La leucemia linfatica cronica ha un andamento clinico molto eterogeneo: alcuni pazienti non presentano sintomi e rimangono stabili per anni senza alcuna terapia, altri invece sviluppano precocemente dei sintomi e hanno una malattia progressiva.

Come Ci Si Ammala

I linfociti sono cellule del sistema immunitario che pattugliano il corpo, andando in cerca di agenti infettivi (come virus e batteri) e di altri agenti potenzialmente pericolosi.

Quando incontrano il loro bersaglio, i linfociti si attivano e cominciano a moltiplicarsi, in modo da creare un numero di cellule sufficiente ad affrontare l'emergenza.

Una volta debellata la minaccia, la maggior parte dei linfociti attivati, ormai inutili, muoiono.

Nella leucemia linfatica cronica uno dei linfociti attivati continua a moltiplicarsi anche quando non è più necessario, dando vita a un numero sempre maggiore di cellule, che costituiscono la leucemia.

Nella maggior parte dei casi, le cellule della leucemia linfatica cronica presentano delle alterazioni a carico del materiale genetico (DNA).

Queste alterazioni colpiscono spesso geni importanti per il controllo della crescita dei linfociti, e contribuiscono alla loro trasformazione in cellule leucemiche.

Tuttavia, si pensa che anche altri fattori, come la stimolazione del sistema immunitario da parte di agenti estranei, siano coinvolti nello sviluppo della malattia.

I fattori genetici possono predisporre allo sviluppo della malattia: circa il 10% dei pazienti hanno dei familiari affetti da leucemia linfatica cronica o da altre malattie del sistema linfatico.

Invece i fattori ambientali come le radiazioni e le sostanze chimiche sembrano essere meno importanti, in quanto non aumentano il rischio di sviluppare la malattia.

Classificazione

I linfociti presenti nel nostro corpo sono di due tipi diversi: B e T. Nella grande maggioranza dei casi (il 95%), a dare origine alla malattia è un linfocito B.

Le leucemie causate dai linfociti T sono molto più rare e non vengono trattate in questo articolo.

Le leucemie linfatiche croniche di tipo B possono essere classificate in base alle caratteristiche molecolari delle cellule leucemiche (es. alterazioni dei cromosomi, mutazioni a carico di alcuni geni o espressione di alcune proteine).

Alcune di queste caratteristiche molecolari sono associate a una malattia più aggressiva, o più resistente ai farmaci.

Per questo la classificazione molecolare può aiutare a prevedere l'andamento clinico dei pazienti e a individuare il trattamento più opportuno.

Alterazioni Frequenti nelle Cellule Tumorali

Le alterazioni più frequenti nelle cellule tumorali dei pazienti affetti di leucemia linfatica cronica sono:

perdita di una porzione del cromosoma 13 (del13q14), presente in circa il 55% dei pazienti e associata, in assenza di altre anomalie cromosomiche, a un decorso della malattia favorevole;
perdita di una porzione del cromosoma 11 (del11q23);
acquisizione di una terza copia del cromosoma 12 (trisomia 12);
perdita di una porzione del cromosoma 17 (del17p13), associata allo sviluppo di resistenza al trattamento, e quindi a un decorso clinico sfavorevole;
mutazioni nel gene TP53, che hanno effetti simili a quelli della perdita del cromosoma 17.

Sintomi

La maggior parte dei casi di leucemia linfatica cronica sono inizialmente asintomatici; spesso vengono identificati in seguito a un normale esame del sangue che rivela una eccessiva quantità di linfociti in circolo.

Alcuni pazienti invece hanno sintomi sistemici (come febbre, sudorazione abbondante e perdita di peso) o disturbi autoimmuni.

In alcuni casi, le cellule leucemiche si accumulano negli organi del sistema immunitario, come la milza e i linfonodi, che risultano quindi ingrossati.

Con il procedere della malattia, le cellule leucemiche sostituiscono le cellule del midollo osseo incaricate della produzione di globuli rossi, piastrine e globuli bianchi.

Di conseguenza, la produzione delle cellule del sangue si riduce.

Questo può causare anemia (e quindi pallore e stanchezza) e aumentare il rischio di emorragie e infezioni.

Inoltre, l’espansione delle cellule leucemiche può ridurre la capacità del corpo di produrre anticorpi e, in alcuni casi, favorire l'aggressione da parte del sistema immunitario dei normali tessuti (reazione autoimmune).

Diagnosi ed Esami

Il primo esame da fare per identificare una leucemia linfatica cronica è l'emocromo, che permette di misurare la quantità dei diversi tipi di cellule presenti nel sangue: in caso di leucemia linfatica cronica, il numero dei linfociti risulta aumentato e il rapporto tra le varie popolazioni di globuli bianchi è anormale (inversione della formula leucocitaria).

Tuttavia, la quantità di linfociti nel sangue può aumentare anche a causa di altre malattie (come le infezioni virali).

Per escludere questa possibilità, si effettua un'analisi immunofenotipica, che permette di esaminare le caratteristiche di superficie dei linfociti e di riconoscere quali di questi sono leucemici.

L'analisi immunofenotipica consente anche di misurare con grande precisione il numero di cellule leucemiche: infatti per poter diagnosticare una leucemia linfatica cronica, il sangue del paziente deve contenere almeno 5 milioni di linfociti per millilitro (o 5.000/µL), per almeno tre mesi di seguito (in caso di infezioni, invece, l'aumento dei linfociti è di minore durata).

Una volta stabilita la diagnosi è necessario definire lo stadio clinico (vedere sezione DECORSO DELLA MALATTIA), che si associa ad un diverso andamento clinico e determina la necessità o meno di iniziare un trattamento.

In alcuni casi è necessario anche effettuare esami radiologici, ecografie, analisi del midollo osseo (che viene prelevato in anestesia locale dalle ossa del bacino) o biopsie (cioè prelievi di tessuto) dei linfonodi.

Decorso Della Malattia

Il decorso della leucemia linfatica cronica è molto variabile: alcuni pazienti non hanno sintomi, hanno una malattia stabile e un’aspettativa di vita normale; altri sviluppano presto dei sintomi e hanno una malattia che progredisce rapidamente.

Il primo criterio utile a definire il decorso della malattia è lo stadio clinico, definito secondo due diversi sistemi di stadiazione (il sistema di Rai e il sistema di Binet) che si basano sulle caratteristiche cliniche del paziente e sui valori dell’emocromo.

Lo stadio clinico può essere iniziale, intermedio o avanzato: nella maggior parte dei pazienti (80%) la malattia viene diagnosticata nello stadio iniziale.

I vari stadi della malattia comportano un andamento clinico differente; lo stadio determina anche la scelta se iniziare o meno il trattamento.

Inoltre, alcune caratteristiche possono indicare una malattia a sviluppo più rapido:

Rapido aumento della linfocitosi;
Assenza di mutazioni nei geni IgVH;
Presenza di particolari alterazioni cromosomiche;
Mutazioni del gene TP53.

Stadiazione di Rai e Binet

Da anni, la CLL viene classificata secondo 2 sistemi di stadiazione: il sistema proposto da Kanti Rai e quello proposto da Jacques-Louis Binet.

Entrambi i sistemi di stadiazione definiscono lo stadio della CLL sulla base del numero dei linfonodi aumentati di volume, sulla presenza di un aumento del volume della milza, del fegato e sulla osservazione o meno di una riduzione del valore dell’emoglobina e/o del numero delle piastrine.

Tabella di stadiazione

Stadiazione di RAI	Stadiazione di BINET
* Vengono considerate 5 diverse aree linfonodali: cervicale, ascellare, inguinale, milza e fegato.

Terapia

In genere, la leucemia linfatica cronica viene identificata in fase iniziale, quando è asintomatica: in questi casi il paziente non necessita di alcuna terapia e deve solo sottoporsi a controlli periodici.

Tuttavia, se la malattia causa sintomi sistemici, una riduzione dei globuli rossi (anemia) o delle piastrine (piastrinopenia), o un eccessivo ingrossamento della milza o dei linfonodi, è necessario iniziare il trattamento.

In alcuni casi, se le cellule leucemiche si moltiplicano molto rapidamente (aumentando del 200% in 6 mesi o del 50% in 2 mesi), la terapia può essere iniziata anche prima che si sviluppino dei sintomi.

La terapia più utilizzata nella leucemia linfatica cronica consiste nella combinazione di due diversi trattamenti: la chemioterapia e la terapia con anticorpi monoclonali (chemioimmunoterapia).

La chemioterapia è costituita da farmaci che distruggono le cellule leucemiche, ma che possono danneggiare anche alcune normali cellule del nostro corpo.

Gli anticorpi sono proteine costruite in modo da riconoscere in maniera molto precisa un particolare bersaglio.

Gli anticorpi usati nella terapia della leucemia linfatica cronica riconoscono e distruggono specificamente le cellule leucemiche, ignorando le altre cellule del corpo.

Per questo, la terapia con gli anticorpi ha meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia.

L'approccio terapeutico si basa sull’età del paziente e sulle sue condizioni generali di salute (es. presenza di altre malattie).

Infatti, una terapia tollerata da un paziente giovane potrebbe comportare effetti collaterali inaccettabili in un paziente anziano e/o affetto da altre malattie.

La scelta della terapia più adeguata si basa anche sulle caratteristiche cliniche e biologiche che influenzano l'evoluzione della malattia; tra queste, le più importanti sono la perdita di una parte del cromosoma 17 e la presenza di mutazioni nel gene TP53, che favoriscono la resistenza alla chemioterapia.

E' disponibile anche un altro tipo di trattamento per la leucemia linfatica cronica: il trapianto di cellule staminali da donatore.

Tuttavia, questo trattamento è indicato solo in un numero limitato di pazienti, definiti in base all'età e alle caratteristiche della malattia.

Il trapianto effettuato secondo il metodo classico comporta una elevata mortalità (25-35%).

Le nuove modalità di trapianto sono meno tossiche e possono essere utilizzate in un maggior numero di pazienti: i primi risultati di queste nuove metodiche sono incoraggianti.

Aggiornamenti Terapeutici

Un nuovo regime completamente orale a durata fissa può cambiare lo standard di cura in prima linea della leucemia linfatica cronica.

I risultati positivi dello studio di fase 3 AMPLIFY mostrano che acalabrutinib in combinazione con venetoclax ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioimmunoterapia standard di cura nei pazienti adulti con leucemia linfatica cronica (CLL) non trattati in precedenza.

Acalabrutinib più venetoclax con obinutuzumab ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione di malattia o di morte del 58% rispetto alla chemio-immunoterapia standard di cura (HR 0,42; IC al 95% 0,30-0,59; P < 0,0001).

AMPLIFY paragona quindi tre schemi di terapia in prima linea, tutti a durata fissa: la doppietta e la tripletta, con durata del trattamento di 14 mesi, e la chemioimmunoterapia per 6 mesi.

Le linee guida ESMO raccomandano l’utilizzo di terapie a durata fissa laddove sia stata identificata pari efficacia dei trattamenti.

Vivere Con Una Leucemia Linfatica Cronica

Nella maggior parte dei casi, la diagnosi di leucemia linfatica cronica non ha conseguenze immediate sulla vita del paziente.

Se la malattia è stabile e asintomatica, infatti, il paziente deve presentarsi in ospedale solo per visite di controllo semestrali o annuali, durante le quali si sottopone a un esame medico e alle analisi di routine.

La malattia può mantenersi stabile anche per anni; solo in caso di progressione si procede con il trattamento.

Questo di solito è composto da cicli di terapia somministrati con cadenza mensile. La somministrazione è per infusione (flebo) e viene effettuata in regime ambulatoriale (non richiede il ricovero).

In alcuni casi, si utilizza una chemioterapia a basse dosi che si prende per via orale (in pillole).

Se la terapia riporta sotto controllo la malattia in maniera stabile, si riprende lo schema di visite periodiche di controllo.

Visto che le terapie attuali non permettono una guarigione, la ricaduta dopo il trattamento è attesa; tuttavia, in molti pazienti è possibile mantenere la malattia sotto controllo per anni.

Effetti Collaterali Delle Terapie

Chemioterapia. In linea generale, la chemioterapia è un trattamento citotossico, che uccide preferenzialmente le cellule che si riproducono rapidamente, come le cellule leucemiche.

Anche alcune delle normali cellule del corpo sono sensibili alla chemioterapia, soprattutto quelle che formano i capelli, quelle che rivestono l’apparato digerente e le stesse cellule del sangue.

Per questo la chemioterapia può portare alla perdita dei capelli (che però ricrescono qualche mese dopo l’interruzione della terapia) e causare nausea (che può essere controllata con opportuni farmaci), infiammazione della bocca e disturbi intestinali (diarrea, costipazione).

Tuttavia, i farmaci chemioterapici impiegati nella terapia della leucemia linfatica cronica causano raramente questi disturbi.

Più frequente invece è la mielotossicità, cioè l’eliminazione delle cellule del sangue dovuta alla chemioterapia, che aumenta il rischio di emorragie e di infezioni e causa un senso di spossatezza.

Per combattere questi effetti collaterali si utilizzano dei fattori di crescita (che stimolano la produzione delle cellule del sangue) e un trattamento preventivo con antibiotici (profilassi antibiotica).

Terapia con anticorpi monoclonali. Gli anticorpi monoclonali possono causare reazioni “simil-allergiche” durante o subito dopo la somministrazione.

Generalmente non sono reazioni gravi e non si verificano più dopo le prime somministrazioni.

Gli anticorpi possono anche compromettere per lunghi periodi il funzionamento del sistema immunitario, e aumentare il rischio di infezioni anche per mesi dopo la fine del trattamento.

Ricerca

I settori di ricerca più importanti nel campo della leucemia linfatica cronica riguardano tre aspetti relativi al trattamento:

Uso di farmaci di nuova generazione (non chemioterapici) che non agiscono sul DNA ma su bersagli specifici presenti nelle cellule tumorali; i farmaci di questa categoria in fase di sperimentazione più avanzata sono ibrutinib e idelalisib, che inibiscono l'attivazione del recettore dei linfociti B.
Utilità di una terapia di consolidamento/mantenimento per migliorare la risposta ottenuta con il trattamento e ritardare la ricomparsa della malattia.
Sviluppo di schemi di terapia personalizzati, basati sulle caratteristiche biologiche delle cellule leucemiche e dei tessuti non tumorali che ne permettono la crescita (microambiente tumorale).

L'orientamento attuale è di decidere la strategia terapeutica e il momento in cui iniziare la terapia integrando le caratteristiche cliniche (stadio, età, malattie associate) e quelle biologiche della malattia.