Il diabete mellito colpisce oltre 500 milioni di persone nel mondo e la sua prevalenza, specialmente del diabete tipo 2, è in costante aumento negli ultimi decenni (con un incremento globale stimato di circa il 50% nel 2045). L’alterata glicemia a digiuno e la ridotta tolleranza glucidica descrivono delle condizioni di prediabete.
Queste due condizioni, singolarmente e in combinazione fra loro, sono anch’esse assai frequenti a livello mondiale (colpendo circa il 7-10% della popolazione globale) e rappresentano non solo fattori di rischio per lo sviluppo del diabete mellito tipo 2, ma anche dei fattori di rischio associati allo sviluppo di complicanze vascolari e renali a lungo termine.
Il Ruolo della Vitamina D
La carenza/insufficienza di vitamina D è stata associata alla coesistenza di molteplici patologie croniche extra-scheletriche [tra cui obesità, malattia cardiovascolare, alcune forme di neoplasia, diabete ed epatopatia steatosica non alcolica (NAFLD)], suggerendo la possibilità che la vitamina D possa svolgere molteplici e benefici effetti pleiotropici a livello extra-scheletrico, grazie alla distribuzione ubiquitaria del suo specifico recettore.
La vitamina D, infatti, ha recettori intranucleari che sono espressi su molte cellule e tessuti, incluse le beta cellule pancreatiche, e sembra svolgere, pertanto, un ruolo nell’omeostasi glucidica.
Studi osservazionali hanno dimostrato l’esistenza di una associazione tra bassi livelli sierici di vitamina D e la presenza di diabete tipo 2. Sebbene alcuni studi di intervento abbiano suggerito che la supplementazione con vitamina D possa esercitare un potenziale effetto benefico sul controllo glicemico e sul grado di resistenza insulinica, lavori su ampia scala e alcune metanalisi di trial clinici randomizzati hanno riportato dei dati contrastanti.
Per esempio, nel trial clinico randomizzato D2d, che arruolava circa 2.400 soggetti adulti con prediabete senza tener conto del loro stato vitaminico basale, la supplementazione orale con vitamina D3 per 24 mesi non riduceva il rischio di sviluppare diabete rispetto al placebo.
Al contrario, una recente meta-analisi di 4.190 partecipanti, che includeva dati individuali di tre ampi trial clinici randomizzati (incluso anche il trial D2d), ha dimostrato come la supplementazione con vitamina D in soggetti con prediabete (in particolare, nei soggetti che mantenevano valori circolanti di 25(OH)D ≥ 125 nmol/L [≥ 50 ng/mL] durante il trial rispetto a quelli con valori di 25(OH)D compresi tra 50 e 74 nmol/L) è risultata efficace nel ridurre il rischio di circa il 15% di sviluppare diabete tipo 2 nel corso di ~3 anni di trattamento. Tuttavia, tale osservazione non è necessariamente traslabile anche alla popolazione generale adulta con normale glicemia a digiuno.
In particolare, esistono attualmente in letteratura pochi studi epidemiologici condotti nella popolazione generale adulta, che abbiano valutato il rischio di insorgenza di diabete mellito tipo 2 all’interno dell’intero spettro di tolleranza glucidica (cioè in presenza di normoglicemia e forme di prediabete, che includono alterata glicemia a digiuno e ridotta tolleranza ai carboidrati).
Studio Prospettico di Coorte e Nuove Evidenze
Un recente studio prospettico di coorte, che è stato pubblicato ad aprile 2024 sul Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism da Fu et al., ha cercato di rispondere a questi quesiti. Per fare questo, gli autori hanno utilizzato i dati di un ampio studio di coorte osservazionale, lo UK Biobank database, che ha reclutato oltre 500.000 soggetti britannici adulti di età compresa fra 40 e 69 anni nel periodo compreso fra 2006 e 2010.
Dallo studio sono stati esclusi i soggetti che erano affetti da diabete al baseline (in base alla loro storia clinica e/o i livelli di HbA1c) e quelli che non avevano dati riguardanti il dosaggio sierico della 25(OH)D e la misurazione di quattro specifici polimorfismi genetici del VDR (rs7975232 Apal; rs1544410 Bsml; rs2228570 Fokl; rs731236 Taql). Nello studio di Fu et. sono stati pertanto complessivamente inclusi 379.699 individui adulti senza diabete al baseline (età media 56 anni, 54% donne); 86% di questi soggetti aveva una normale tolleranza glucidica (definita come HbA1c < 5,7%), mentre il restante 14% (n = 53.886) aveva prediabete al baseline (definito come HbA1c compresa tra 5,7% e 6,5%).
I partecipanti con normale tolleranza glucidica al baseline avevano una mediana di 25(OH)D di 48 nmol/L (IQR: 33,5-63,4 nmol/L), mentre quelli con prediabete avevano una mediana di 25(OH) D di 45 nmol/L (IQR: 30,9-60,3 nmol/L). Complessivamente, nell’intera coorte dello studio il 53,4% dei soggetti aveva valori circolanti di 25(OH)D < 50 nmol/L.
Quando i partecipanti dello studio venivano suddivisi in base ai loro valori circolanti di 25(OH)D al baseline in accordo ai cutoff proposti dalla Endocrine Society [25(OH)D < 25, 25-49,9, 50-74,9 e ≥ 75 nmol/L], gli autori hanno osservato una significativa associazione tra livelli circolanti più elevati di 25(OH)D e rischio ridotto di sviluppare diabete tipo 2.
In particolare, confrontati con i soggetti che avevano livelli di 25(OH)D < 25 nmol/L, i soggetti con normoglicemia e valori di 25(OH)D ≥ 75 nmol/L al baseline avevano un rischio significativamente ridotto di sviluppare diabete tipo 2 (hazard ratio: 0,62, 95% IC: 0,56-0,70); analogamente, confrontati con i soggetti che avevano livelli di 25(OH)D < 25 nmol/L, i soggetti con prediabete e con valori di 25(OH)D ≥ 75 nmol/L al baseline avevano un rischio significativamente ridotto di sviluppare diabete (hazard ratio: 0,64, 95% IC: 0,58-0,70).
Questi dati rimanevano significativi anche dopo aggiustamento statistico per sesso, età, razza, obesità, attività fisica, stato socioeconomico, uso di farmaci per dislipidemia ed ipertensione, uso di supplementi di vitamina D e molteplici altri possibili fattori confondenti. I risultati rimanevano significativi anche quando venivano esclusi dall’analisi statistica i casi di diabete che insorgevano nei primi 2 anni di follow-up dello studio.
Gli autori hanno osservato che vi era una relazione inversa e lineare fra livelli di 25(OH)D e rischio di insorgenza di diabete nei soggetti con prediabete mentre tale relazione era significativa ma non lineare (ma polinomiale inversa) nei soggetti con normali valori di HbA1c al baseline. Per ogni incremento di 10 nmol/L nei valori circolanti di 25(OH)D al baseline, vi era un decremento del rischio di insorgenza di diabete pari al 7%.
Inoltre, sia nei soggetti con normale tolleranza glucidica che in quelli con prediabete al baseline, il rischio di sviluppare diabete nel corso del follow-up si riduceva progressivamente nei soggetti che avevano valori di 25(OH)D ≥ 50 nmol/L (Fig. 1). Gli autori hanno inoltre riportato la presenza di una significativa interazione statistica fra livelli di 25(OH)D e presenza di polimorfismi genetici del VDR nei soggetti con prediabete (ma non in quelli con normoglicemia al baseline); in tali soggetti l’effetto protettivo di elevati livelli di 25(OH)D sul rischio di sviluppare diabete era maggiore nei soggetti portatori dell’allele T (rs1544410) del gene Bsml (portatori di alleli TT: hazard ratio: 0,53, 95% IC: 0,38-0,73; alleli CT: hazard ratio: 0,65, 95% IC 0,55-0,77; alleli CC: hazard ratio: 0,75, 95% IC: 0,61-0,91).
Infine, in un’analisi statistica di mediazione, gli autori hanno inoltre dimostrato che i lipidi plasmatici, in particolare i livelli di trigliceridi plasmatici, mediano una parte rilevante dell’associazione esistente fra livelli di 25(OH)D e rischio di diabete incidente, sia nei soggetti con normale tolleranza glucidica (26%) che in quelli con prediabete (34%) al baseline.
I principali punti di forza di questo studio di coorte sono il suo disegno prospettico, l’ampia numerosità del campione esaminato (circa 380.000 soggetti), la lunghezza del follow-up (mediana di circa 14 anni), l’aggiustamento statistico per comuni fattori di rischio e molteplici fattori confondenti.
Pertanto, i risultati di questo studio di popolazione britannica (con soggetti di età compresa fra 40 e 69 anni) documentano come elevati livelli circolanti di 25(OH)D al baseline siano significativamente associati a un rischio ridotto di sviluppare diabete tipo 2 nel corso di un follow-up mediano di circa 14 anni, sia nei soggetti con normale tolleranza glucidica che in quelli con prediabete al baseline. In questa coorte di soggetti, il livello sierico di vitamina D dove si iniziavano ad osservare dei possibili effetti protettivi sul rischio di sviluppare diabete tipo 2 era ≥ 50 nmol/L (≥ 20 ng/mL).
Nei soggetti con prediabete, l’associazione fra elevati livelli di 25(OH)D e ridotto rischio di diabete era inoltre modificata dalla presenza di varianti genetiche del VDR (rs1544410) del gene Bsml.
Supplementazione di Vitamina D e Controllo Glicemico
L’articolo riporta i risultati di una nuova revisione sistematica, con metanalisi, che riesamina l’argomento. Sono stati selezionati 39 trial clinici randomizzati controllati (RCT) rispetto a placebo, pubblicati fino al 20 giugno 2023 su PubMed, EMBASE, Web of Science e Cochrane Library, che hanno coinvolto 2982 soggetti.
Inoltre, è stato rilevato che gli effetti della supplementazione di vitamina D sul controllo glicemico dipendono dal dosaggio e dalla durata della supplementazione, dai livelli basali di 25(OH)D3 e dall’indice di massa corporea dei pazienti con DT2. In particolare, l’utilità della supplementazione di vitamina D è più evidente nei soggetti con documentata carenza di 25(OH)D3, obesi, con HbA1c ≥8% al baseline.
Infatti, i livelli ematici di 25(OH)D3 ottenuti in caso di obesità sono generalmente inferiori rispetto a quanto osservato nei soggetti normopeso e sovrappeso (42 vs 49 e 45 nmol/l), dal momento che la vitamina D viene immagazzinata e “sequestrata” nella massa grassa. Inoltre, è stata descritta una tendenza all’aumento dei valori di ormone paratiroideo nei pazienti obesi che può contribuire alla riduzione dei valori di 25(OH)D3 stimolandone la conversione nella forma attiva 1,25(OH)2D3.
Per tali motivi, per ottenere livelli ematici terapeutici è necessario fornire dosi 2-3 volte superiori nei soggetti sovrappeso-obesi. La revisione sistematica presenta notevoli punti di forza: ad esempio è stato confermato l’incremento dei livelli sierici di 25(OH)D3 a seguito dell’assunzione di integratori e sono state condotte analisi di sensibilità per escludere eventuali bias tra cui quello di pubblicazione positiva.
Integrazione Combinata e Glicemia
Le persone ad alto rischio di sviluppare il diabete mellito non insulino-dipendente possono trarre beneficio dall'integrazione combinata di multivitaminici, minerali, EPA e DHA. Secondo un nuovo studio condotto su persone affette da diabete di tipo 2, o da prediabete, il trattamento con supplementi di vitamina D, sali minerali, omega-3, resveratrolo, insieme a altri nutrienti e molecole bioattive, può abbassare la glicemia e evitare complicazioni.
L'azione combinata di queste sostanze potrebbe rappresentare un programma di prevenzione per ridurre il rischio di diabete e migliorare lo stato glicemico negli individui predisposti.Nel corso del nuovo studio, i ricercatori hanno esaminato gli effetti di due programmi di integrazione con diversi nutrienti, sulla glicemia di soggetti con diabete o prediabete. Un tipo di trattamento prevedeva l'integrazione con vitamina D e un multivitaminico, mentre l'altro si basava sull'uso di vitamina D associata a un multivitaminico, minerali e omega-3. I risultati hanno dimostrato che quasi la metà dei partecipanti che avevano consumato questo ultimo abbinamento di molecole manifestavano una diminuzione della glicemia fino a livelli normali.
A fornire i risultati migliori era stata, dunque, l'integrazione a base di vitamina D, omega-3 e un prodotto appositamente progettato, contenente numerose vitamine, minerali e anche ingredienti antiossidanti e antinfiammatori come luteina, licopene, estratto di mirtillo e resveratrolo.
In particolare, la combinazione di questi supplementi nutrizionali era associata a un ridotto rischio di passare dalla glicemia normale a prediabete e a una maggiore probabilità del soggetto prediabetico di migliorare la glicemia, a due anni dall'inizio del trattamento. A un anno dal percorso di integrazione, solo l'8% di coloro che avevano seguito questo secondo tipo di integrazione complessa passava da una condizione di glicemia “normale” a quella di prediabete o diabete, contro il 16% di coloro che avevano seguito il trattamento di sole vitamine.
Inoltre, ben il 44% dei soggetti che avevano consumato gli integratori combinati regrediva dalla condizione di prediabete/diabete, alla normalità; effetto invece riscontrato solo nell'8% dell'altro gruppo di integrazione.
Dunque, come dichiarato dai ricercatori, la vitamina D combinata con altri nutrienti era associata a un ridotto rischio di progressione verso il diabete e a un aumento del tasso di reversione della glicemia alla normalità, nei partecipanti ad alto rischio.
Alcuni dettagli dello studio
I ricercatori, guidati da Samantha Kimball, hanno coinvolto oltre 1.018 partecipanti ad un programma che prevedeva l'integrazione con gocce di vitamina D più un multivitaminico semplice (integrazione Vital 1), o con gocce di vitamina D abbinate a un multivitaminico contenente anche sali minerali e con uno di acidi grassi omega-3 (integrazione Vital 2).Ognuno dei partecipanti è stato monitorato per uno o due anni, misurando le variazioni del livello di vitamina D nel sangue; della proteina C reattiva, una sostanza indice di infiammazione; dell'emoglobina glicata, che è un indicatore di eccesso di glucosio nel sangue a lungo termine; e della glicemia.
Dai risultati è emerso che i livelli ematici di vitamina D erano aumentati significativamente in entrambi i gruppi nell'arco di 12 mesi, ma solo il trattamento Vital 2 era associato a significative riduzioni dell'emoglobina glicata e della proteina C reattiva.
Gli ottimi risultati ottenuti, secondo gli autori della ricerca, evidenziano che la vitamina D in combinazione con altri nutrienti è associata ad un ridotto rischio di progressione verso il diabete e a un aumento del tasso di regressione alla glicemia “normale” nei partecipanti ad alto rischio.
L’analisi ha valutato tre studi randomizzati, che hanno testato il colecalciferolo, 20.000 UI (500 µg) a settimana; colecalciferolo, 4000 UI (100 µg) al giorno; o eldecalcitol, 0,75 µg al giorno; rispetto ai corrispondenti placebo.
I risultati hanno dimostrato che la vitamina D ha ridotto il rischio di diabete del 15% (RR 0,85 [IC 95%, da 0,75 a 0,96]) con una riduzione del rischio assoluto a 3 anni del 3,3% (IC 95%, da 0,6 a 6,0%). L’effetto della vitamina D non differiva nei sottogruppi specificati.
Fra i partecipanti assegnati al gruppo vitamina D che hanno mantenuto un livello sierico medio di 25-idrossivitamina D di almeno 125 nmol/l (≥50 ng/ml) rispetto a 50-74 nmol/l (20-29 ng/ml) durante il follow-up, il colecalciferolo ha ridotto il rischio di diabete del 76% (hazard ratio, 0,24 [IC 95%, da 0,16 a 0,36]), con una riduzione del rischio assoluto a 3 anni del 18,1% (IC 95%, da 11,7 a 24,6%). La vitamina D ha inoltre aumentato la probabilità di regressione al normale metabolismo del glucosio del 30% (RR 1,30 [IC 95%, 1,16 a 1,46]).
leggi anche:
- Esame del Sangue Vitamina D: Valori Normali, Costi e Come Richiederlo
- Vitamina B12 Esame Sangue: Costo e Importanza del Test
- Vitamina B12 nelle Analisi del Sangue: Come si Chiama e Perché è Importante Misurarla
- Vitamina B12: Quando e Perché Fare l'Analisi del Sangue
- Laboratorio Analisi Via Cesarea: Orari, Servizi e Contatti Utili
- Laboratorio Analisi Via Barbara Melzi Legnano: Orari, Servizi e Consigli Imperdibili!