Questo esame valuta la presenza di mutazioni nel gene JAK2, associate con lo sviluppo di malattie del midollo osseo caratterizzate da un’eccessiva proliferazione cellulare. Il gene JAK2 (Janus Kinase 2) è il gene codificante per la proteina JAK2, che svolge un ruolo importante nel controllo della produzione delle cellule del sangue nel midollo osseo.
La presenza di mutazione determina la produzione di una proteina costantemente attiva, e quindi priva dei meccanismi di controllo, con la conseguente incontrollata proliferazione delle cellule del midollo osseo.
Disordini Mieloproliferativi (MPN) e Mutazioni del Gene JAK2
I disordini del midollo osseo causati dalle mutazioni del gene JAK2 vengono chiamati disordini mieloproliferativi o malattie mieloproliferative o neoplasie mieloproliferative (MPN). Le Neoplasie Mieloproliferative (MPN) costituiscono una delle cinque categorie delle neoplasie mieloidi secondo la classificazione dell'organizzazione mondiale della sanità (WHO). Al loro interno vi è un sottogruppo costituito dalle MPN Philadelphia-negative, che include la Policitemia Vera (PV), la Trombocitemia Essenziale (TE), la Mielofibrosi Primaria (PMF) e la Mielofibrosi Primaria in fase prefibrotica.
Tali disordini sono patologie neoplastiche, che colpiscono le cellule staminali emopoietiche, ossia le cellule midollari progenitrici dei globuli bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine circolanti nel sangue periferico.
Ricerca della Mutazione V617F
Il test di primo livello eseguito sul gene JAK2 riguarda la ricerca della mutazione V617F, una mutazione acquisita dovuta alla sostituzione di un singolo nucleotide del DNA (mutazione puntiforme) responsabile della sostituzione nella proteina dell’aminoacido valina (abbreviato con V) con l’aminoacido fenilalanina (abbreviato con F) in posizione 617.
Pertanto, il test richiesto per primo è sempre quello relativo alla ricerca di questa mutazione. L'associazione tra la presenza delle mutazioni sul gene JAK2 con la crescita incontrollata delle cellule ematiche nelle MPN ha suggerito un possibile approccio terapeutico per queste malattie.
Altre Mutazioni e Loro Importanza
Esistono tuttavia almeno 50 altre mutazioni associate con le MPN, perlopiù posizionate in corrispondenza dell’esone 12. Circa il 4% dei pazienti con un sospetto di Policitemia Vera non presentano la variante V617F nel gene JAK2, ma risultano portatori di una variante patogenetica nell’esone 12 del gene JAK2.
Alcuni laboratori offrono sia una valutazione qualitativa della mutazione JAK2 V617F, ossia rilevano la presenza o l’assenza della mutazione, che quantitativa, ossia misurano il numero di cellule nel campione portatrici della mutazione. I clinici possono richiedere il test quantitativo per monitorare la variazione del numero di cellule con la mutazione JAK2V617F nel corso del tempo.
Attualmente questo test non è del tutto standardizzato, pertanto la sensibilità dello stesso può variare tra i diversi laboratori.
Utilizzo del Test JAK2 nella Diagnosi
Questo test può essere utilizzato come sostegno alla diagnosi delle malattie midollari caratterizzate dall’eccessiva proliferazione delle cellule ematiche, insieme ad altri test, come quello per la ricerca delle mutazioni del gene CALR e MPL.
Il test per la ricerca della mutazione JAK2 V617F può essere richiesto insieme ad altri test, nel caso in cui il clinico sospetti che un paziente sia affetto da una malattia mieloproliferativa (MPN). A volte le persone affette da MPN possono essere asintomatiche o presentare solo sintomi lievi che possono essere presenti per anni prima di essere associati a MPN, spesso durante una visita medica di routine.
Il clinico può richiedere la ripetizione del test nel caso in cui questo abbia fornito un risultato negativo ma il sospetto clinico permanga. Il test per la ricerca delle mutazioni di JAK2 viene eseguito a partire da un tipo di leucociti chiamati granulociti (presenti nel sangue o nel midollo osseo) o sui precursori dei globuli rossi (presenti nel midollo osseo). La quantità di cellule mutate rispetto a quelle normali può variare da persona a persona e anche nel tempo.
Interpretazione dei Risultati
Un risultato positivo per la presenza di una mutazione JAK2 V617F, insieme alla presenza di segni e sintomi indicativi di MPN, indica che con buona probabilità il paziente è affetto da MPN. Una mutazione del gene JAK2, perlopiù la mutazione V617F, è presente in più del 95% delle persone affette da Policitemia Vera (PV) ed in circa il 50-60% di quelle con Trombocitemia Essenziale (ET) o Mielofibrosi Primaria.
La presenza di un risultato negativo per la mutazione JAK2 V617F ma positivo per altre mutazioni sull’esone 12 o altre mutazioni non-V617F, indica che con buona probabilità il paziente è affetto da policitemia Vera. Un risultato negativo per tutte le mutazioni del gene JAK2 non esclude necessariamente la presenza di MPN.
Esistono infatti delle forme di MPN negative per le mutazioni di JAK2 o con mutazioni non rilevabili tramite le metodiche standard.
Mutazioni Aggiuntive nei Geni CALR e MPL
Si, nel 20-25 % dei pazienti con Trombocitemia Essenziale (ET) e nel 25-30% dei pazienti con mielofibrosi Primaria (PMF) possono essere presenti mutazioni sull’esone 9 nel gene per la Calreticulina (CALR). Inoltre, le mutazioni associate con la Leucemia Mieloproliferativa possono essere presenti anche nel 2-5% dei pazienti adulti con ET e nel 3-5% di quelli con PMF, ma non con PV.
Sia la PV che la ET e la PMF sono rare nei bambini e negli adolescenti, i quali potrebbero presentare mutazioni diverse rispetto a quelle comunemente riscontrate negli adulti.
Le Neoplasie Mieloproliferative (MPN)
Le Neoplasie Mieloproliferative (MPN) costituiscono una delle cinque categorie delle neoplasie mieloidi secondo la classificazione dell'organizzazione mondiale della sanità (WHO). Al loro interno vi è un sottogruppo costituito dalle MPN Philadelphia-negative, che include la Policitemia Vera (PV), la Trombocitemia Essenziale (TE), la Mielofibrosi Primaria (PMF) e la Mielofibrosi Primaria in fase prefibrotica.
Tabella Riassuntiva delle Principali Mutazioni nelle MPN
| Malattia Mieloproliferativa | Mutazione più comune | Frequenza approssimativa |
|---|---|---|
| Policitemia Vera (PV) | JAK2 V617F | >95% |
| Trombocitemia Essenziale (ET) | JAK2 V617F | 50-60% |
| Mielofibrosi Primaria (PMF) | JAK2 V617F | 50-60% |
| Trombocitemia Essenziale (ET) | CALR | 20-25% |
| Mielofibrosi Primaria (PMF) | CALR | 25-30% |
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