Iniezioni Rivoluzionarie per Colesterolo Alto: Scopri i Farmaci Innovativi e Come Migliorare l'Aderenza Terapeutica!

L'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato inclisiran, una nuova molecola capace di ridurre drasticamente i livelli di colesterolo grazie ad una iniezione ogni sei mesi.

A Cosa Serve il Colesterolo?

Nel corpo umano, la presenza dei lipidi è di fondamentale importanza. Molte strutture della cellula sono composte dai grassi come fosfolipidi, trigliceridi e colesterolo. In particolare quest'ultimo è importante per la sintesi della membrana cellulare, della bile e di alcuni ormoni. Se non lo introduciamo attraverso la dieta il nostro corpo è comunque costretto a produrlo.

A partire dagli anni '60, sempre più numerosi studi hanno mostrato che più sono elevati i suoi livelli è maggiore è il rischio di malattie cardiovascolari. In particolare il colesterolo LDL, quello comunemente chiamato “cattivo”, accumulandosi a livello delle arterie contribuisce notevolmente allo sviluppo di infarti e ictus.

In realtà, ad essere pericoloso non è il colesterolo in sé. Come tutti i grassi non è solubile nel sangue e per essere trasportato ha bisogno di associarsi a delle proteine. E' il legame con le LDL, una particolare classe, a renderlo nocivo.

In linea generale, la quantità di colesterolo limite entro il quale si deve intervenire è in funzione al rischio cardiovascolare individuale. Se una persona presenta infatti un rischio molto basso ma ha i livelli di colesterolo alto non necessariamente dovrà iniziare subito con un trattamento farmacologico. In questi casi molte volte basta un aggiustamento della dieta e un po' di attività fisica. Farmaci che diventano invece indispensabili in caso di rischio elevato.

Le Strategie per Abbassare il Colesterolo

Portare verso il basso i livelli di colesterolo Ldl è la strategia più efficace per ridurre l’impatto delle malattie cardiovascolari. Al di là del fumo di sigaretta, il principale fattore di rischio che promuove la aterosclerosi è rappresentato dall'accumulo del colesterolo «cattivo» nei vasi sanguigni.

Quando si è sani, una dieta ricca di vegetali e povera di grassi e l’attività fisica possono essere sufficienti a proteggerci. Ma una volta che il processo di «indurimento» delle arterie è avanzato, ricorrere ai farmaci è l’unica opportunità per prevenire la complicanza più grave dell’ipercolesterolemia: l’insorgenza degli eventi acuti cardio (infarti) e cerebrovascolari (ictus).

Più che il valore totale del colesterolo, è la quota di quello Ldl a richiedere maggiori attenzioni. Depositandosi nelle arterie, la frazione «cattiva» si accumula e finisce per ostruire il flusso del sangue.

L’«arsenale» terapeutico per ridurre i livelli di colesterolo Ldl annovera diversi rimedi. La base per il trattamento è rappresentata dalle statine: somministrate da sole o in abbinamento con l’ezetimibe. Non sempre, però, la loro assunzione si rivela sufficiente, soprattutto nelle persone ad alto rischio (per familiarità o per precedenti eventi cardiovascolari).

Cosa Fare Quando le Statine Non Funzionano?

Esistono però dei casi dove le statine non sono sufficienti, come nel caso delle persone affette da ipercolesterolemia famigliare. Ecco perché è necessario agire su altri meccanismi.

Spegnere PCSK9

Tra i vari attori della regolazione di questo processo c’è la proteina PCSK9. Ad inizio anni duemila si è scoperto che quando per un difetto genetico è prodotta in scarsa quantità, i livelli di colesterolo sono bassi. In particolare questa proteina è implicata nel trasporto e nella distruzione dei recettori che catturano il colesterolo.

Un'altra strategia utilizzata per "spegnere" PCSK9 è l'utilizzo di molecole capaci di "silenziare" l'mRNA che porta le informazioni utili alla produzione la proteina. Questo genere di farmaci appartiene alla categoria dell'RNA interference. Uno di essi è inclisiran, molecola sperimentata con successo tanto da avere l'approvazione di AIFA per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista.

Inclisiran è innovativo nel suo meccanismo d’azione poiché rientra nella classe degli agenti terapeutici RNAi (RNA interference), farmaci che silenziano gli RNA messaggeri (mRNA). Questo meccanismo aumenta la capacità del fegato di assorbire il colesterolo LDL e porta di conseguenza a una riduzione dei livelli di colesterolo LDL presente nel sangue.

Inclisiran: Un Nuovo Approccio Terapeutico

L’AIFA ha dato il via libera alla rimborsabilità per inclisiran: farmaco a base di piccoli RNA (siRna). Si basa sul meccanismo di “RNA silencing” l’innovativo farmaco che ha l’obiettivo di ridurre i livelli di colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità, il cosiddetto “colesterolo cattivo”), principale causa dell’aterosclerosi: la patologia vascolare più diffusa al mondo, responsabile della maggioranza degli eventi coronarici e cerebrovascolari acuti.

Inclisiran è un siRna, il primo ipocolesterolemizzante giunto a una fase così avanzata della sperimentazione clinica. Interagendo con l'Rna messaggero (mRna), quello a corta catena (siRna) innesca il «silenziamento» del gene che codifica per l'enzima PCSK9.

Compito di quest'ultimo è ridurre il numero di recettori che legano le lipoproteine a bassa densità (Ldl) e favoriscono l'assorbimento della frazione più pericolosa del colesterolo all'interno delle cellule (rimuovendolo dal circolo sanguigno). Al contrario, aumentando il numero di recettori di superficie, molecole come inclisiran favoriscono la rimozione del colesterolo «cattivo» dalle arterie e l'assorbimento a livello epatico.

Meccanismo d’azione e somministrazione

Inclisiran è la prima terapia per la riduzione del colesterolo basata sull’interferenza con gli RNA messaggeri (mRNA). In pratica, un piccolo RNA interferente (siRNA) con un’elevata affinità per il fegato, riduce la produzione di una proteina chiamata PCSK9, coinvolta nel metabolismo del colesterolo. In questo modo aumenta la capacità del fegato di assorbire il colesterolo LDL e di conseguenza diminuiscono i livelli di colesterolo “cattivo” presenti nel sangue.

Inclisiran ha un’elevata affinità per il fegato e agisce direttamente a livello degli epatociti, dove dirige la scomposizione catalitica dell'mRNA di PCSK9 e incrementa l'espressione del recettore LDL-C sulla superficie cellulare.

Inclisiran viene somministrato con due iniezioni all'anno, per via sottocutanea. Dopo la prima iniezione, la dose successiva viene somministrata a distanza di 3 mesi e in seguito ogni 6 mesi. Il farmaco è prescrivibile dallo specialista e la sua somministrazione viene effettuata da un operatore sanitario.

La dose raccomandata corrisponde a 284 mg di inclisiran da somministrare sotto pelle. Prima di iniziare il trattamento con inclisiran il paziente dovrà seguire una dieta per abbassare il colesterolo ed è probabile che venga prescritta anche l'assunzione di una statina. La dieta dovrà essere continuata anche durante la terapia con inclisiran, così come l'eventuale trattamento con la statina.

Efficacia di Inclisiran

Il vantaggio di questo approccio è innanzitutto relativo all'efficacia: negli studi che hanno condotto all'approvazione inclisiran si è dimostrato utile nel ridurre i livelli di colesterolo in maniera maggiore rispetto alle statine o ad altri medicinali indicati per l’abbassamento dei lipidi nel sangue. In particolare, dopo un anno e tre mesi di assunzione, nei pazienti trattati con il nuovo farmaco il colesterolo LDL era sceso di oltre il 50% rispetto a quelli che avevano assunto il placebo.

I risultati degli studi clinici del programma di ricerca ORION (ORION-9, ORION-10,ORION-11), che ha coinvolto oltre 3.600 pazienti trattati con la massima dose tollerata di statine, hanno dimostrato la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di inclisiran.

Negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), con equivalenti di rischio ASCVD e con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), inclisiran ha dimostrato una riduzione efficace e sostenuta del colesterolo LDL fino al 52% in più rispetto al placebo con due somministrazioni all’anno. Inoltre, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta con inclisiran è stata mantenuta per 17 mesi, con un profilo di sicurezza e tollerabilità simile al placebo.

Nei due studi, la molecola è stata somministrata (per via sottocutanea, in dosi da 300 milligrammi) nel «giorno 1», dopo tre e nove mesi: determinando il dimezzamento dei livelli di colesterolo Ldl, fino a 15 mesi dall’inizio della ricerca.

Indicazioni

Inclisiran in Italia è indicato, in aggiunta alla dieta, in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi con la dose massima tollerata di una statina, oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.

Inclisiran è rimborsabile dal SSN per il trattamento di adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista (condizioni caratterizzate da alti livelli di grassi nel sangue, incluso il colesterolo). Il farmaco è indicato per i pazienti che non riescono a raggiungere il target di colesterolo LDL con le statine (da sole o in associazione ad altri farmaci) oppure sono intolleranti alle statine.

Come riportato dall’Agenzia europea per i medicinali, che ne ha autorizzato l’immissione in commercio a dicembre del 2020, Inclisiran deve essere usato in associazione a una dieta a basso contenuto di grassi e in associazione a una statina - o in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per l'LDL-C con la dose massima tollerata di una statina, in pazienti intolleranti o per i quali è controindicato l’uso delle statine.

Alirocumab: un'Altra Opzione per la Riduzione del Colesterolo

È disponibile in Italia il nuovo alirocumab in somministrazione mensile (300 mg), anticorpo monoclonale anti-PCSK9 che riduce in maniera rapida e intensiva i livelli di colesterolo LDL nei pazienti a rischio cardiovascolare molto alto.

Alirocumab, attraverso una significativa e rapida riduzione del colesterolo LDL, ha dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari e la mortalità per tutte le cause.

“Il nuovo alirocumab mensile unisce l’efficacia consolidata del farmaco ad un device che rappresenta una vera e propria innovazione per i pazienti”, spiega Marino Scherillo, Direttore della UOC Cardiologia Interventistica UTIC, Direttore del Dipartimento Cardio Toraco Vascolare, AORN "San Pio" di Benevento. “L’auto-iniettore consente al paziente la somministrazione a casa in assoluta autonomia in soli due step. Un sistema triplo di feedback - visivo, uditivo e tattile - permette al paziente di verificare che la somministrazione della terapia sia avvenuta correttamente.

Aumentare l’Aderenza alla Terapia

Una prospettiva di miglioramento viene dal nuovo farmaco a mRNA, disponibile in Italia da circa due anni, in ragione dei primi dati di efficacia real-life registrati da CHOLINET pubblicati on line sul Journal of the American College of Cardiology (JACC).

“Dopo 3 mesi dalla prima dose del farmaco e a seguito di una seconda somministrazione di Inclisiran, è stata raggiunta una riduzione media del colesterolo del 51% permettendo di ottenere livelli di colesterolo di 50 mg/dl, al di sotto del target stabilito dalle linee guida correnti.

“Ottimi risultati sono stati raggiunti nei soggetti ad alto rischio cardiovascolare che seguono una terapia combinata con statine o ezetimibe nei quali è stata osservta una riduzione di LDL al di sotto di 55 mg/dl, a 3 mesi, nel 71% dei casi e dell’83.2% a 9 mesi.

“L’aderenza alla terapia ha raggiunto quasi il 100% spiegabile sostanzialmente con la rarità di effetti collaterali rispetto alle statine e una modalità di somministrazione meno impegnativa, con iniezioni sottocutanee semestrali anziché una pillola al giorno”, evidenzia.

“Si tratta di un fatto molto importante poiché una delle sfide della prevenzione cardiovascolare è proprio il raggiungimento dei livelli di colesterolo raccomandati dalle linee guida per il proprio livello di rischio - conclude Perrone Filardi - Non esistono infatti livelli di colesterolo normali in quanto più è alto il livello di rischio individuale del paziente, tanto più basso deve essere il valore di colesterolo LDL. Inclisiran ha dimostrato però di ridurre efficacemente i livelli di LDL specialmente nei pazienti più a rischio, senza effetti collaterali significativi e con maggiore efficacia quando somministrato in combinazione alla terapia con statine”.

È questa la prospettiva che potrebbe diventare realtà quando i «long acting drugs» (farmaci a lunga durata d’azione) per controllare l’ipercolesterolemia arriveranno sul mercato.

Ma nelle conclusioni del lavoro, i ricercatori spiegano che anche «una iniezione ogni sei mesi (due volte all’anno, ndr) garantirebbe una riduzione del colesterolo Ldl di quasi il 50 per cento». Un vantaggio di non poco conto, che richiederebbe un minor sacrificio ai pazienti (non più chiamati ad assumere un farmaco con maggiore frequenza) e di conseguenza migliorerebbe la loro aderenza alle terapie. Non a caso farmaci come l'inclisiran vengono definiti «a lunga durata d'azione».

Colesterolo Alto: Alimenti da Evitare

Oltre all'intervento farmacologico, è importante prestare attenzione all'alimentazione. Ecco alcuni alimenti da consumare con prudenza:

Carne di manzo
Carne di agnello
Carne di maiale
Carne di pollo (con la pelle)
Lardo di maiale
Formaggi e prodotti lattiero-caseari ad alto contenuto di grassi
Oli vegetali ricchi di grassi saturi (palma, cocco, palmisto)
Snack salati
Prodotti da forno
Alimenti fritti (in particolar modo fuori casa)
Bevande alcoliche

Tabella Riepilogativa dei Farmaci per il Colesterolo Alto

Farmaco	Meccanismo d'Azione	Somministrazione	Efficacia	Indicazioni
Inclisiran	Silenzia l'mRNA di PCSK9, aumentando l'assorbimento di LDL nel fegato	Iniezione sottocutanea, 2 volte all'anno	Riduzione del colesterolo LDL fino al 52%	Ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista, in aggiunta a statine o altre terapie
Alirocumab	Anticorpo monoclonale anti-PCSK9	Iniezione sottocutanea, mensile	Rapida e intensiva riduzione del colesterolo LDL	Pazienti a rischio cardiovascolare molto alto