Scopri Come il Cortisone Influenza la Glicemia: Effetti Collaterali e Consigli Essenziali per Gestirla

Il cortisone è un farmaco antinfiammatorio steroideo impiegato per trattare diverse patologie, da quelle autoimmuni a quelle infiammatorie. Quando il cortisone entra nel corpo, lavora imitando l'azione degli steroidi naturalmente prodotti dalle ghiandole surrenali. I corticosteroidi prendono questo nome come farmaci derivati da molecole fisiologiche secrete dalla corteccia della ghiandola surrenale. I farmaci glucocorticoidi, sviluppati a partire dal capostipite di questo gruppo di origine surrenalica, il cortisolo o idrocortisone, annoverano tra le loro fila varianti con diversa potenza.

Rappresentano preziosi alleati in molte situazioni di tipo ospedaliero o ambulatoriale, qualora sia necessario ridurre l’impatto dell’infiammazione o della risposta immunitaria. Sono pertanto farmaci indispensabili in molte patologie, al prezzo di effetti collaterali importanti.

Effetti del Cortisone sulla Glicemia

I pazienti con diabete, quando trattati con terapia steroidea per un'altra patologia, possono andare incontro a un peggioramento del controllo glicemico o a un vero e proprio scompenso, fino a emergenze mediche come la chetoacidosi o il coma iperosmolare. Il largo impiego dei farmaci corticosteroidei, peraltro, rende molto probabile che una persona con diabete si trovi a doverne fare uso nel corso della vita, trattandosi di prescrizioni mediche non facilmente sostituibili. Anche soggetti in precedenza non diabetici sottoposti a terapie steroidee importanti possono manifestare un quadro metabolico che va dall'intolleranza ai carboidrati al diabete conclamato, fenomeni favoriti da una predisposizione individuale.

Nella moderna classificazione, questo diabete indotto da glicocorticoidi rientra tra forme secondarie di diabete inserite nella voce "Altri tipi specifici di diabete": in questi casi la malattia, non presente in precedenza, è direttamente attribuibile alla terapia farmacologica con steroidi, di cui rappresenta un effetto collaterale particolarmente insidioso.

Iperglicemia o diabete conclamato rappresentano uno degli effetti indesiderati più comuni, la cui prevalenza è stimata intorno al 10-20%.

Meccanismi d'Azione dei Glucocorticoidi

I glucocorticoidi agiscono su recettori largamente diffusi nell’organismo, da cui deriva uno spettro di effetti importanti, da quelli utili a quelli indesiderati. La decisione sull’utilizzo di questi farmaci richiede sempre un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici nel singolo paziente. È importante indagare i meccanismi principali con cui molecole di largo impiego (prednisone, prednisolone, desametasone) influenzano il compenso glicemico agendo sui passaggi fisiopatologici del diabete, al fine di impostare un trattamento adeguato.

Il normale meccanismo di azione dei farmaci corticosteroidei vede in prima istanza un legame con recettori presenti nel citoplasma; il complesso ormone-recettore migra in seguito nel nucleo cellulare, dove si lega a un promotore sul DNA che agisce come fattore di trascrizione. Agendo sull’espressione del DNA, i glucocorticoidi richiedono un certo tempo per produrre l’effetto farmacologico, una latenza di solito pari ad alcune ore. Già rilevabile per gli effetti più comuni sull’infiammazione, tale intervallo diventa ancora maggiore se si considerano effetti collaterali come quelli sul metabolismo glicemico.

Effetti dei Glucocorticoidi sulla Glicemia

I glucocorticoidi stimolano il fegato a produrre glucosio da aminoacidi e glicerolo nella via della gluconeogenesi, e liberarne altro dai depositi di glicogeno (glicogenolisi). Questi ormoni iperglicemizzanti, denominati “controregolatori” configurano pertanto un assetto metabolico di insulinoresistenza: se questo può essere considerato normale quando provocato dal cortisolo naturale rilasciato dalla ghiandola surrenale, un eccesso di questo segnale legato ai corticosteroidi somministrati come farmaci spinge agli estremi l’effetto di insulinoresistenza portandolo verso il confine patologico.

Dopo assunzione orale degli steroidi più comuni (prednisone e prednisolone) si verifica uno sfasamento temporale tra il loro picco di concentrazione plasmatica e gli effetti farmacologici sull’insulinoresistenza, spiegabile con la latenza dell’azione genomica. Dopo 4-8 ore si ha un picco di effetti che si protraggono per 12-16 ore. Studiando le curve insulinemiche ricavate in tempi più lunghi, si è visto che anche dopo 20 ore si potevano osservare concentrazioni plasmatiche di insulina molto elevate, a causa di un impatto protratto sull’insulinoresistenza.

Bioritmi e Glicemia

Come descritto in precedenza, sulla durata di questi effetti sfavorevoli a carico del metabolismo glucidico influiscono in modo decisivo i bioritmi endogeni, con le oscillazioni di ormoni controregolatori. Infatti, a prescindere dall’orario di somministrazione del farmaco, è stata registrata una sovrapposizione dei picchi glicemici, che sembravano convergere verso le prime ore pomeridiane: si manifestavano infatti a circa 8 ore di distanza quando l’assunzione del farmaco avveniva al mattino, e a 5 ore quando avveniva più tardi, più o meno in tempi coincidenti.

Il rischio di indurre un diabete mellito con la terapia con glucocorticoidi si eleva in proporzione a tipo e posologia del farmaco steroideo somministrato, ma anche e soprattutto in relazione alla durata del trattamento, per un “effetto somma” su un’insulinoresistenza che sembra consolidarsi nel tempo. L'uso antinfiammatorio e immunosoppressivo dei farmaci corticosteroidei interviene su condizioni cliniche importanti (patologie respiratorie, patologie renali di origine immunologica, vasculiti, trapianti d'organo). In tali contesti, l'insorgenza di un disequilibrio glicemico ha un impatto negativo sulla prognosi di questi pazienti, sia nei pazienti ospedalizzati sia in ambiente ambulatoriale.

Diagnosi di Diabete Steroideo

La diagnosi di diabete steroideo non è facile ed è oggetto di discussione, poiché gli abituali criteri diagnostici per il diabete non sono adeguati né sufficientemente sensibili per formularla. È stato infatti ad esempio osservato che il 42% dei soggetti nefropatici ed il 50% dei soggetti con patologie neurologiche in trattamento cronico con steroidi avevano glicemie postprandiali > 200 mg/ dl pur in presenza di glicemie a digiuno < 100 mg/ dl. Si suggerisce pertanto di porre la diagnosi clinicamente sulla base della glicemia 2 ore dopo il pranzo.

In questa prospettiva e con l’obiettivo di evitare la omissione della diagnosi di diabete steroideo è stato anche suggerito un algoritmo diagnostico che prevede di misurare la glicemia a digiuno e postprandiale in tre giorni consecutivi in ogni soggetto non diabetico che sia stato trattato con corticosteroidi per più di una settimana, ponendo come soglia diagnostica una glicemia postprandiale di 150 mg/ dl. I soggetti euglicemici dovrebbero comunque ripetere settimanalmente la glicemia a digiuno e postprandiale per un mese.

La diagnostica precoce può anche essere più efficace se si considerano i fattori di rischio per lo sviluppo di diabete steroideo. Per tutti i pazienti essi sono: la dose dello steroide, la durata del trattamento, il trattamento continuativo e non a boli, l’età, il sesso maschile, l’indice di massa corporea elevato, la pregressa ipotolleranza ai carboidrati, la familiarità per diabete, la razza nera.

Monitoraggio Glicemico

Pazienti non diabetici con glicemia normale: dovrebbero misurare la glicemia prima e dopo l’inizio del cortisonico. Le misurazioni (stick domiciliare) dovrebbero essere effettuate con più frequenza nei primi 2-3 giorni, sia a digiuno che 2 ore dopo il pasto (colazione e pranzo in particolare).
Pazienti diabetici o con alterata tolleranza al glucosio (impaired glucose tolerance, IGT): è solitamente necessario aumentare il dosaggio degli antidiabetici e monitorare con maggior frequenza i livelli di glicemia.
Pazienti con NOSID: devono ricevere un trattamento antidiabetico, allo scopo di mantenere livelli di glucosio a digiuno compresi fra 70 e 130 mg/dl (3,9-7,2 mmol/l) e <180 mg/dl (10mmol/l) 2 ore dopo i pasti.

Controllo della glicemia: il momento ottimale per effettuare lo stick glicemico deve essere stabilito sulla base del profilo farmacocinetico del cortisonico somministrato.

Prednisone (Deltacortene), metilprednisolone (Medrol, Urbason) e desametasone (Decadron): il loro picco plasmatico si verifica dopo circa un’ora dall’assunzione e la loro emivita è di circa 2,5 ore.

Gestione e Trattamento del Diabete Steroideo

La terapia di scelta del diabete steroideo è quella insulinica. La metformina agisce prevalentemente come insulino-sensibilizzante a livello epatico e sembrerebbe quindi un buon candidato in questo tipo di diabete. Tuttavia, non è un farmaco ideale in patologie associate a insufficienza renale o ipossia, condizioni spesso presenti in pazienti trattati con corticosteroidi.

Le sulfoniluree hanno due problemi: una finestra terapeutica limitata che non consente l’adeguamento posologico all’aumentare delle dosi di steroidi e una lunga durata d’azione che espone a un rischio ipoglicemico in caso di riduzione delle dosi di corticosteroidi. Anche i glitazoni appaiono poco maneggevoli in questo ambito, per la lunga latenza del loro effetto terapeutico, per la durata eccessiva di azione e per la tipologia degli effetti collaterali possibili (edemi, insufficienza cardiaca, aumentato rischio di fratture) che possono esacerbare quelli degli steroidi che vanno nello stesso senso (osteoporosi, aumento di peso per adiposità centrale, edema periferico).

In alcuni studi, buoni risultati sono stati ottenuti con l’impiego di exenatide, farmaco del gruppo degli incretino-mimetici che agisce come agonista del recettore del GLP-1. Le insuline ad azione rapida sono utili nel controllo dell’iperglicemia postprandiale e sembrerebbero quindi la scelta migliore. In linea con questa base concettuale, l’insulina regolare e gli analoghi rapidi hanno rappresentato i principali strumenti di cura per il diabete indotto da steroidi.

Tenendo presente che molecole come prednisone e prednisolone hanno una durata di effetto di circa 12 ore sulla glicemia e che il desametasone ha su di essa un effetto ancora più protratto, può risultare molto efficace l’impiego di insuline che ricalchino questi “tempi” dell’iperglicemia: insulina intermedia (isofano/NPH) nel primo caso e glargine o detemir nel secondo.

Opzioni Terapeutiche

Dieta e esercizio fisico: ogni paziente che inizia un trattamento a base di steroidi dovrebbe adottare queste misure preventive.
Antidiabetici orali
- Farmaci Insulinosensibilizzanti (metformina e pioglitazone): sono utili in una fase iniziale in quanto riducono la resistenza all’insulina. Inoltre la metformina riduce la gluconeogenesi e ha un basso costo. La metformina inoltre non causa edema e non aggrava l’osteoporosi come il pioglitazone. La metformina è tuttavia controindicata quando la velocità di filtrazione glomerulare è ridotta (<30 ml/min) e in presenza di gravi malattie epatiche. Il pioglitazone è invece controindicato in caso di insufficienza cardiaca e malattia epatica di qualunque grado.
- Farmaci che aumentano la produzione pancreatica di insulina (sulfaniluree e glinidi): sono valide alternative terapeutiche che hanno il vantaggio di poter essere assunte prima dei pasti, riducendo la glicemia post-prandiale e risolvendo così il principale problema del diabete indotto da steroidi. Le sulfaniluree hanno però una finestra terapeutica ‘stretta’, determinando facilmente cali glicemici (non adatte quindi a pazienti anziani e con bassa velocità di filtrazione glomerulare).
- Farmaci che agiscono sul sistema della incretine (inibitori della DPP-4 e analoghi del GLP-1): possono essere usati nei pazienti con NOSID con o senza metformina, ma hanno le stesse limitazioni della metformina e costi più elevati.
Insulina: ha molti vantaggi e sembra una scelta ragionevole, soprattutto quando la glicemia a digiuno o quella postprandiale sono molto elevate (> 300 mg/dl, 16,6 mmol/l). Di tutti i farmaci disponibili, l’insulina è l’unico che può essere utilizzato anche in caso di comorbidità multiple.

Nei casi in cui il paziente sia in trattamento cortisonico stabile e non si registrino glicemie particolarmente impegnative è possibile prendere in considerazione farmaci come la metformina o l'exenatide, sempre verificando attentamente l'appropriatezza della scelta in base alla condizione clinica specifica.

Tabella 1: Criteri Diagnostici per il Diabete

Test	Criterio Diagnostico
Glicemia a digiuno	≥ 126 mg/dL (7.0 mmol/L)
Glicemia 2 ore dopo OGTT	≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L)
Emoglobina Glicata (HbA1c)	≥ 6.5% (48 mmol/mol)
Glicemia casuale	≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L) in presenza di sintomi di iperglicemia

Nota: La diagnosi di diabete richiede la conferma con un secondo test in un giorno diverso, a meno che non siano presenti sintomi chiari di iperglicemia.