Ferritina Bassa e Tumore al Colon: Scopri Tutto Quello che Devi Sapere per Prevenire e Riconoscere i Sintomi

Con il presente articolo inauguriamo la sezione “Oncologia” di BrainFactor, con particolare attenzione alla diagnosi precoce e alla prevenzione. Diversi studi di popolazione hanno evidenziato che un elevato apporto dietetico di ferro ed un suo accumulo intracellulare sono correlati ad un aumento del rischio di sviluppo del carcinoma colo-rettale. Questo minerale infatti stimola l’iniziazione e la crescita del tumore.

Il Ruolo del Ferro nel Carcinoma Colo-Rettale

Un elevato apporto dietetico ed un incremento del deposito di questo minerale all’interno delle cellule, sono stati correlati ad un aumento del rischio di sviluppo del carcinoma colo-rettale. Alcuni istotipi di cellule tumorali presentano un accumulo intracellulare di ferro, dovuto ad un netto incremento del suo afflusso e ad un’inibizione del suo efflusso, con conseguente emosiderosi. In cancer-related anemia, it has been observed an up-regulation of hepcidin, a protein induced by inflammation that is involved in the inhibition of the mechanisms of the efflux of cellular iron.

Metabolismo del Ferro e Cellule Neoplastiche

Cellule neoplastiche di differenti istotipi presentano un’alterazione del metabolismo del ferro, con un netto incremento del suo afflusso, dovuto all’iperespressione delle proteine coinvolte nell’uptake (TFR1, proteine STEAP e LCN2) e ad un’inibizione dell’attività della pompa ad efflusso della ferroportina. Tali modifiche del metabolismo determinano lo sviluppo dell’emosiderosi.

Nelle cellule neoplastiche, numerose vie, tra cui quella di HIF e di Wnt (la principale pathway oncogena nel carcinoma del colon) sono regolate dal ferro. Le proteine HIF-α sono dei fattori di trascrizione coinvolti nella risposta all’ipossia. I tre tipi di sub-unità α (HIF-1α, HIF-2α e HIF-3α) formano degli eterodimeri con HIF-β, che inducono l’espressione di VEGFA, EPO, GLUT1 e survivina. In condizioni di normossia l’HIF-α è degradato; mentre nell’ipossia esso è presente in forma stabile. L’elevata espressione di HIF-α è frequentemente associata alla crescita del tumore ed alla progressione della malattia.

La via del segnale di Wnt è regolata da un complesso di distruzione costituito da APC, axina, CK1 (casein kinase 1) e GSK3β (glycogen synthase kinase 3 beta), che bersaglia attivamente la β-catenina, portandola a degradazione. Due sono gli effetti indotti su tale via: il segnale di Wnt viene implementato nelle cellule con APC o β-catenina aberrante e l’E-cadherina viene de-regolata, in una via indipendente da APC. Questi effetti spiegano i meccanismi con cui il ferro stimola lo sviluppo del tumore nel colon-retto, in particolare in presenza della mutazione di APC.

Il Ruolo dell'Epcidina e della Ferroportina

Una delle scoperte più recenti riguarda l’analisi dei rapporti tra ferroportina ed epcidina, proteine che svolgono un ruolo chiave nel metabolismo delle cellule tumorali. La ferroportina è l’unica pompa ad efflusso del ferro conosciuta nei vertebrati. La sua espressione sulla superficie cellulare degli enterociti è regolata dall’epcidina. Quando il deposito intracellulare ed i livelli circolanti di questo minerale sono elevati, l’epcidina è prodotta dagli epatociti, tramite la via BMP (bone morphogenic protein), ed è secreta nel circolo. Essa si lega alla ferroportina, sulla superficie basolaterale degli enterociti, e ne determina l’internalizzazione, tramite delle vescicole di clatrina, con successiva degradazione lisosomiale. Viene così bloccato il rilascio di ferro dal tratto digestivo al circolo.

Fisiologicamente, per il mantenimento dell’omeostasi, i livelli di epcidina dipendono dalle fluttuazioni del metabolismo del ferro, ma anche dallo stato infiammatorio. La trascrizione di questa proteina è infatti indotta da citochine infiammatorie, quali IL-6, dai patogeni batterici e dal lipopolisaccardide (LPS). In tale neoplasia, l’epcidina potrebbe contribuire all’anemia da infiammazione cronica, agendo a livello dei macrofagi ed a livello dei colonociti, attraverso l’induzione dell’emosiderosi, con la conseguente attivazione della via di Wnt.

Anemia e Carcinoma Colo-Rettale

Dalle analisi multivariate, fattori di rischio per lo sviluppo dell’anemia nei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto sono risultati l’età, la sede del tumore ed il T. Inoltre, il 6% dei pazienti con anemia da infiammazione cronica è affetto da tumore colo-rettale, e tale sindrome è più frequente quando il primitivo è localizzato nelle sedi di cieco ed ascendente.

Douglas ed altri autori hanno valutato la presenza dell’epcidina nelle urine e nei tessuti tumorali di pazienti affetti da carcinoma del colon-retto. E’ stato osservato che i livelli urinari aumentavano negli stadi più avanzati di malattia. Inoltre, in circa 1/3 dei campioni istologici esaminati, è stata rilevata la presenza del microRNA di epcidina. La sua espressione nei tumori del colon-retto potrebbe determinare la progressione del tumore, sia direttamente, sia indirettamente, tramite IL-6, i cui livelli di espressione risultano elevati nei tessuti neoplastici colo-rettali, in modo direttamente proporzionale allo stadio di malattia.

Il Ruolo della Vitamina D

La vitamina D determina una riduzione dei livelli di epcidina, sia in vitro, sia in vivo. La sua somministrazione per os in volontari sani ha portato ad una riduzione del 50% dei livelli di epcidina, rispetto al valore basale. Tale riduzione si è verificata entro le 24 ore dall’assunzione, ed è persistita per le 72 successive. In pazienti affetti da tale sindrome è stata rilevata un’ipovitaminosi D, ed una supplementazione di tale ormone ha determinato una riduzione dei livelli di epcidina, dello stress ossidativo e della produzione di citochine (IL-6, TNF alfa, IL 10). Tale effetto è stato osservato anche in colture cellulari di carcinoma colo-rettale.

La vitamina D è stata oggetto di studio, in quanto fattore potenzialmente modificabile nella storia naturale di molte neoplasie. La sua sintesi avviene a livello cutaneo, in presenza della luce del sole, che converte il 7-deidrocolesterolo in vitamina D3. Il fegato idrossila la vitamina D3 in 25-OH VIT D, la molecola che viene dosata a livello ematico per valutare lo stato delle riserve individuali. Il recettore, VDR, è presente in tutte le cellule: il suo grado di espressione e le sue varianti genetiche potrebbero influenzare l’attività della vitamina D circolante.

Quest’ultima inibisce la produzione delle citochine pro-infiammatorie, TNF-α e IL-6, in colture cellulari di monociti ed in cellule di tumore del colon. Studi pre-clinici su modelli animali hanno dimostrato come una supplementazione dietetica di VIT D, o un trattamento con agonisti del suo recettore (VDR), riducano lo sviluppo del tumore in tessuti di cute, colon, prostata e mammella. L’attivazione di VDR da parte della 1,25-diidrossivitamina D contribuisce al mantenimento del fenotipo differenziato, alla resistenza allo stress ossidativo cellulare ed alla protezione del genoma.

Recenti studi sperimentali ed epidemiologici hanno posto in evidenza l’associazione del deficit della vitamina D con un elevato rischio di sviluppo del carcinoma colo-rettale. Questo è dovuto al ruolo svolto da questo ormone nell’inibizione della proliferazione cellulare, nella regolazione dell’espressione dei geni coinvolti nella differenziazione cellulare, nella sensibilizzazione delle cellule all’apoptosi e nell’inibizione della replicazione delle cellule umane di carcinoma colo-rettale in coltura. La sua forma attiva (1,25 OH VIT D), legandosi al recettore VDR, interagisce con la via Wnt/beta catenina, tramite l’up-regulation di alcuni oncosoppressori, come l’E-caderina.

In uno studio norvegese, condotto su 658 soggetti con diagnosi di neoplasia tra il 1994 e il 2004, sono stati valutati i livelli circolanti di 25 (OH) VIT D, dosati entro 90 giorni dalla diagnosi. I valori di vitamina D superiori ai 45 nmol/L sono risultati associati ad una sopravvivenza più lunga. Palmieri ha osservato che i livelli sierici di 25OHD risultano significativamente più elevati in pazienti affette da early breast cancer rispetto a quanto rilevato negli stadi più avanzati di malattia. Tuttavia, esistono delle controversie, relative all’individuazione dei livelli sierici ottimali di 25OH VIT D.

In una metanalisi di 25 studi, condotta da Buttigliero, sono stati valutati il ruolo prognostico della vitamina D e dell’espressione di VDR e l’efficacia della supplementazione vitaminica. Bassi livelli ematici di vitamina D sono stati associati ad una prognosi peggiore in pazienti affetti da carcinoma del colon, della prostata e melanoma (in 5 degli 8 studi esaminati). La vitamina D ed i suoi metaboliti potrebbero essere così utili nella prevenzione, ma anche nel trattamento del carcinoma del colon.

Il ruolo della vitamina D nel tumore del colon-retto si potrebbe collocare sia nella prevenzione, sia negli stadi avanzati di malattia. Gli studi epidemiologici finora condotti suggeriscono che i livelli circolanti di vitamina D dovrebbero essere superiori a 30 ng/ml. Tali valori sono compatibili con l’esposizione solare o con la supplementazione vitaminica.

Screening e Diagnosi Precoce

Il tumore al colon-retto non riguarda solo gli anziani: anche tra gli under 50, infatti, il numero dei casi è in aumento. Ci sono alcuni importanti campanelli di allarme da non sottovalutare che, se identificati in fretta, permettono una diagnosi precoce e maggiori possibilità di guarigione. Diarrea frequente e perdurante, perdite di sangue (insieme alle feci o meno), dolori addominali continui e persistenti e anemia.

Un modo efficace per diagnosticarlo precocemente c’è, ma purtroppo in Italia è molto poco sfruttato. Stiamo parlando dello screening offerto gratuitamente ogni due anni a tutte le persone fra i 50 e i 70 anni, per la ricerca del sangue occulto nelle feci.

In Italia meno del 50% della popolazione nella fascia di età 50-70 anni aderisce allo screening per il cancro del colon-retto. Per i soggetti con meno di 50 anni, invece, a cui non è rivolto lo screening biennale, il rischio di ritardo diagnostico è dovuto proprio alla tendenza a trascurare i campanelli di allarme di cui abbiamo parlato. Per aumentare le possibilità di intercettare precocemente il tumore colon rettale anche tra gli under 50, potrebbe avere senso abbassare l’età degli screening?

Stili di Vita e Prevenzione

I tumori del colon-retto, oltre alla familiarità, si riconducono agli stili di vita. Fattori di protezione sono rappresentati invece da consumo di frutta e verdura, carboidrati non raffinati, vitamina D e calcio, edalla somministrazione di antinfiammatori non steroidei per lungo tempo.