Ferritina Bassa e Orticaria: Scopri le Cause Nascoste e i Rimedi Efficaci!

La ferritina è una proteina essenziale per l'immagazzinamento di quantità adeguate di ferro nel corpo. Quando la concentrazione di questa proteina è al di sotto dei livelli normali, è importante comprendere le possibili cause e i rimedi disponibili.

Cause della Ferritina Bassa

La ferritina bassa è spesso una condizione priva di sintomi evidenti. Si tratta di uno stato carenziale di ferro che può avere origine da diversi aspetti, come una dieta povera di ferro o un malassorbimento di questo minerale da parte del corpo, generalmente collegato a condizioni di malnutrizione o a celiachia, che può compromettere l’assorbimento di nutrienti.

In altri casi, può essere legata a diarrea cronica o ricorrente, che porta alla perdita di ferro attraverso le feci. I sanguinamenti, siano essi esterni o interni, sono tra le altre cause di ferritina bassa, siano essi collegati a perdita di sangue dal naso, a emorroidi sanguinanti o a mestruazioni molto abbondanti.

Le cause di sideropenia sono molteplici e ben note, nell’infanzia, durante l’accrescimento corporeo, la gravidanza e/o l’allattamento. Altre sono riconducibili a insufficiente apporto con la dieta, ridotto assorbimento intestinale o perdita cronica di sangue. Le perdite possono essere di diversi tipi: nella donna in età fertile si devono considerare le perdite mestruali eccessive, le metrorragie, le gravidanze ripetute non sufficientemente compensate dalla terapia marziale. In entrambi i sessi, ma soprattutto in età avanzata, sono frequenti le perdite, anche occulte, dal tratto gastrointestinale per patologie benigne, complicanze iatrogene o neoplasie maligne. Le donazioni di sangue ripetute possono talvolta comportare sideropenia.

Il ridotto assorbimento di ferro può dipendere da gastrite atrofica autoimmune (Lenti MV et al, 2020), infezione cronica da Helicobacter pylori (Hershko C e Ronson A, 2009), morbo celiaco (Mahadev S et al, 2018) (spesso frusto), o instaurarsi a seguito di interventi chirurgici di bypass del duodeno (la sede principale dell’assorbimento del ferro) (Enani G et al, 2020), o che comportino riduzione dell’acidità gastrica. Sono meno frequenti e quindi di difficile diagnosi la sideropenia nel corso di patologie ematologiche quali l’emolisi intravascolare (ad es. nell’emoglobinuria parossistica notturna o per frammentazione delle emazie su valvole cardiache anomale), o disordini emorragici anche lievi, come la malattia di von Willebrand.

Una sideropenia “relativa” si può instaurare nel corso di trattamento con eritropoietina. L’eritropoiesi stimolata dall’ormone può divenire ferro carente, quando il ferro mobilizzabile dai depositi è insufficiente per sopperire alle aumentate richieste (Goodnough LT et al, 2010).

Tabella I. Cause di Sideropenia

L’anemia sideropenica da carenza assoluta è in genere pauci- o addirittura asintomatica finché il livello di Hb non è < 7-9 g/dl (Camaschella C, 2015), grazie a meccanismi di compenso che mantengono l’ossigenazione tissutale, come l’aumento della portata cardiaca e l’aumento di 2,3-DPG nelle emazie, che aumentano il flusso di sangue e riducono l’affinità per l’ossigeno dell’emoglobina, rispettivamente. I segni dell’anemia sono pallore, astenia, e nei casi gravi o negli anziani, di tipo cardiovascolare: tachicardia, dispnea da sforzo, angina.

Sintomi della Ferritina Bassa

Possono coesistere segni di carenza in tessuti diversi da quello eritropoietico. Ad esempio, un’astenia da carenza muscolare di mioglobina può precedere l’anemia. In questi casi, se ci si limita all’emocromo senza valutare contemporaneamente l’assetto marziale, l’astenia può essere sottovalutata e attribuita a stress psico-fisico, o nelle giovani donne, a “nevrastenia” (Johnson S et al 2016; Krayenbuehl PA et al, 2011). Irritabilità e deficit di concentrazione vengono ascritti alla carenza di ferro cerebrale, e la sindrome delle gambe senza riposo (“restless leg syndrome”) (Frauscher B et al, 2009) si può manifestare in alcuni pazienti. La sindrome di Plummer-Vinson (disfagia, pliche esofagee, glossite), e la coilonichia (unghie a cucchiaio), descritte in passato, si riscontrano oggi solo eccezionalmente. Alcuni pazienti lamentano glossite, secchezza delle fauci, e talora alopecia.

Diagnosi di Ferritina Bassa

Nella seconda fase si riduce la saturazione della transferrina (<16%) in quanto il ferro disponibile è ridotto e la transferrina nel siero è aumentata per meccanismi di compenso. In questa fase i macrofagi midollari sono privi di ferro alla colorazione di Perl’s e l’eritropoiesi è ferro carente, anche in assenza di anemia. Nella terza fase si evidenzia un’anemia di grado variabile che nel tempo diviene microcitico-ipocromica (riduzione di MCV e MCH), riflettendo la formazione di globuli rossi in carenza di ferro. La saturazione della transferrina persiste ridotta (< 16%) e la ferritina è <15 ng/ml. La riduzione della ferritina sierica è quindi altamente specifica (99%) per la sideropenia.

E’ importante notare che un recente ed elegante studio di ferrocinetica abbinato al dosaggio dell’epcidina sierica ha dimostrato come livelli di ferritina < 50 ng/ml siano probabilmente già indicativi di carenza marziale precedente allo sviluppo di anemia (Galetti V et al, 2021). Altri parametri che si modificano in corso di sideropenia sono elencati nella Tabella 2 (per review si vedano (Camaschella C e Girelli D, 2020; Hershko C, 2018). Il recettore solubile della transferrina (sTfR) è elevato in condizioni di sideropenia, mentre è normale o ridotto in corso di infiammazione. Il rapporto sTfR/log ferritina è stato proposto per l’identificazione della coesistenza di sideropenia nel contesto di infiammazione (vedi oltre). Tuttavia, il dosaggio del sTfR è scarsamente disponibile, e ciò, unitamente alla complessità della formula suddetta fa sì che tale test sia di fatto scarsamente utilizzato nella pratica clinica (Camaschella C, 2015; Camaschella C e Girelli D, 2020).

La determinazione dell’epcidina, che nell’anemia sideropenica classica è marcatamente soppressa o indosabile, può essere utile quando si sospetti una rara forma genetica (IRIDA) ove per effetto di mutazioni su TMPRSS6 l’epcidina risulta invece pseudo-normale o aumentata (Girelli D et al, 2016). Inoltre, l’epcidina appare promettente come marker di sideropenia assoluta durante infiammazione (Bergamaschi G et al, 2013; Martinelli M et al, 2016; Sangkhae V e Nemeth E, 2019; Stoffel NU et al, 2019) (forme “miste), in quanto tende a rimanere soppressa a differenza delle infiammazioni senza sideropenia assoluta ove aumenta. Il dosaggio dell’epcidina viene attualmente effettuato in pochi laboratori specializzati e necessita ancora di una piena armonizzazione tra le varie metodiche (van der Vorm L et al, 2016).

Molto informative ma scarsamente utilizzate in clinica sono le protoporfirine eritrocitarie, che si elevano precocemente nell’eritropoiesi ferro-carente. Negli ultimi anni l’attenzione si è concentrata su alcuni indici eritrocitari aggiuntivi rispetto ai classici MCV/MCH. Tali indici sono rappresentati dalla percentuale di eritrociti ipocromici (% HYPO), e dal contenuto emoglobinico dei reticolociti o “reticulocyte hemoglobin content” (CHr). Il primo riflette l’eritropoiesi ferro-carente, il secondo aumenta precocemente in risposta alla terapia marziale. Entrambi hanno il potenziale vantaggio di essere misurati di default (quindi senza costi aggiuntivi) dai moderni analizzatori automatici per l’esame emocromocitometrico, sebbene non facciano generalmente parte del referto routinario e debbano essere richiesti specificamente dal medico. L’utilità di CHr e %HYPO è attualmente consolidata prevalentemente in ambito nefrologico (Dinh NH et al, 2020), mentre mancano per il momento cut-off standardizzati per la diagnosi di sideropenia in altri contesti.

Come Intervenire in Caso di Ferritina Bassa

In caso di ferritina bassa, è bene assumere alimenti ricchi di ferro come carne, legumi, pesce, molluschi, crostacei, nonché frutta secca e fresca, oppure ricorrere all’assunzione di integratori specifici. Quando la concentrazione di questa proteina è al di sotto dei livelli normali, è bene sapere cosa mangiare in caso ferritina bassa, ovvero carne, legumi, pesce, molluschi, crostacei, nonché frutta secca e fresca.

Tale diagnosi è fondamentale, sia perchè il mancato riconoscimento si traduce spesso nella recidiva di anemia a distanza dalla supplementazione marziale, sia perché la causa che determina l’anemia può essere più importante dell’anemia stessa come nel caso di neoplasie del tubo gastroenterico o altre cause di sanguinamento occulto. Per tali motivi è obbligatorio nella maggior parte dei casi (maschi adulti e femmine in post-menopausa) eseguire esami endoscopici “bidirezionali”, vale a dire esofagogastroduodenoscopia e colonscopia, con priorità relativa variabile a seconda dei sintomi o segni presentati dal paziente (Rockey DC et al, 2020).

A tal proposito va ricordato che la ricerca del sangue occulto nelle feci, sebbene utile nello screening della popolazione generale, nel soggetto anemico ha sensibilità e specificità insufficienti (58% e 84%, rispettivamente). Per tale motivo non ne viene raccomandata l’esecuzione, dato che un test negativo potrebbe risultare falsamente rassicurante (Rockey DC et al, 2020; Snook J et al, 2021). L’uso della videocapsula per lo studio endoscopico del piccolo intestino (digiuno e tenue) rappresenta una risorsa utile nei pazienti nei quali il sospetto di perdite gastrointestinali rimane elevato nonostante la negatività dell’endoscopia bidirezionale (Rockey DC et al, 2020).

La maggior parte dei pazienti con sideropenia o anemia sideropenica può essere trattata con ferro orale. Le indicazioni classiche prevedono la somministrazione di 100-200 mg di ferro elementare in 2-3 dosi refratte, lontano dai pasti. Tuttavia, tali dosaggi sono spesso gravati da effetti collaterali a livello gastrointestinale, quali nausea, pirosi, epigastralgie, vomito, stipsi, o anche diarrea. Il trattamento orale, quando tollerato, è semplice, poco costoso ed efficace, purchè sufficientemente protratto nel tempo in modo da ripristinare i depositi. Infatti è solitamente necessario proseguire il trattamento per almeno 2-3 mesi dopo la normalizzazione dell’Hb (Camaschella C, 2019).

La forma di ferro più disponibile è rappresentata dai sali ferrosi, in particolare il ferro solfato. Per evitare i comuni effetti collaterali dei sali di ferro assunti per via orale stanno emergendo nuovi approcci terapeutici volti a massimizzare l’assorbimento in base alle fluttuazioni dell’epcidina. Un primo studio pubblicato su Blood ha evidenziato come la somministrazione di ferro solfato a giorni alterni possa risultare più efficace in termini di assorbimento rispetto alla somministrazione giornaliera, in quanto in grado di superare il problema dell’aumento di epcidina indotto dalla prima dose somministrata (Moretti D et al, 2015).

Bisogna sottolineare che tale studio era relativo a donne sideropeniche ma non anemiche, il che poteva rappresentare un’ostacolo alla trasferibilità alla pratica clinica. In caso di anemia, infatti, la soppressione di epcidina attesa è di entità maggiore rispetto alla sola sideropenia. Pertanto, l’ormone potrebbe rimanere soppresso nonostante la somministrazione del ferro a giorni consecutivi. Tuttavia, il dato è stato recentemente confermato anche in uno studio-pilota condotto su giovani donne (n=19) con anemia sideropenica, ove una dose di 200 mg a giorni alterni è risultata correlata a un assorbimento di ferro più elevato rispetto a 100 mg a giorni consecutivi o alterni (Stoffel NU et al, 2020).

Nonostante alcuni autorevoli autori inizino a raccomandare uno schema terapeutico a giorni alterni (Schrier SL, 2015), le linee guida attuali continuano a consigliare lo schema a giorni consecutivi, in attesa di conferme su numeri più consistenti. Generalmente nell’anemia sideropenica marcata, per il basso livello di epcidina (Girelli D et al, 2016), il ferro farmacologico viene assorbito facilmente.

Fanno eccezione i pazienti con malassorbimento per cause intestinali o in trattamento con inibitori di pompa (Tran-Duy A et al, 2019), o con epcidina elevata (ad esempio IRIDA) che possono essere refrattari al trattamento per via orale. Anche l’infezione attiva da Helicobacter pylori riduce l’assorbimento del ferro per os. I pazienti che non tollerano la terapia orale per effetti collaterali soprattutto intestinali o hanno una compliance ridotta, devono essere trattati con ferro parenterale.

Studi recenti suggeriscono che gli effetti collaterali da ferro orale possano essere provocati dal ferro non assorbito, che danneggebbe la mucosa intestinale per le sue proprietà ossidanti. Altri studi suggeriscono che il ferro in eccesso nell’intestino sia dannoso per la flora batterica locale, determinando un cambiamento del microbioma, facilitando la sostituzione di specie saprofite quali lattobacilli e bifidobatteri con speci potenzialmente patogene quali enterobatteri.

Nell’insieme i problemi relativi alla somministrazione del ferro per via orale hanno stimolato la ricerca e lo sviluppo di prodotti meglio assorbibili e con maggior tollerabilità. Ne è esempio il ferro liposomiale che potrebbe essere assorbito in modo epcidina-indipendente e causare minori effetti collaterali. L’intolleranza al ferro per effetti collaterali importanti, la refrattarietà al trattamento, nonchè l’entità dell’anemia (ad es. per valori di Hb <8-9 g/dl con conseguente necessità di correzione rapida) pongono indicazione all’utilizzo del ferro per via parenterale.

Orticaria e Possibili Cause

Il suo medico di famiglia Le ha prescritto alcune indagini e nel caso dell'orticaria servono a valutare quale fattore scatenante possa essere intervenuto. A volte vengono invocate le cause psicosomatiche, ma prima di abbracciare questa ipotesi vanno escluse le cause indagabili e curabili in modo specifico.

Si manifesta con prurito e pomfi o con angioedema. In ogni modo consulterei il medico che Le ha prescritto il Ferro se bisogna proseguire la terapia, mantenere questa dose o ridurla, lo riferirei questo sintomo. Che il Ferro di per sé, assunto per bocca, possa aver provocato una reazione allergica dopo un intero mese di cura non lo porrei come la prima ipotesi. Le reazioni di ipersensibilità al ferro possono verificarsi, ma piuttosto durante la somministrazione parenterale (endovenosa), e in quei casi di solito la reazione non è così blanda come Lei descrive.

Il nostro consiglio, quando un esame del sangue rileva una bassa concentrazione di ferritina, è di sottoporsi subito a ulteriori esami, come il dosaggio della transferrina, un'altra proteina coinvolta nel trasporto del ferro, al fine di identificare la causa della carenza di ferro.