Scopri i Farmaci Più Efficaci per Abbassare il Colesterolo Alto e Proteggere il Cuore

Il colesterolo è una molecola lipidica essenziale per la sintesi della membrana cellulare, della bile e di alcuni ormoni nel corpo umano. Tuttavia, livelli elevati di colesterolo, in particolare il colesterolo LDL (il cosiddetto "cattivo"), possono aumentare il rischio di malattie cardiovascolari come infarto e ictus.

Il colesterolo LDL tende a depositarsi nelle pareti dei vasi sanguigni e a produrre l’arteriosclerosi, ovvero la malattia che prelude allo sviluppo di infarto e ictus. Il colesterolo “buono”, invece aiuta a togliere dalla circolazione quello cattivo e i suoi livelli devono essere alti, superiori ai 40 o 60 mg/dl. In realtà, ad essere pericoloso non è il colesterolo in sé, ma il legame con le LDL che lo rende nocivo, poiché come tutti i grassi non è solubile nel sangue e per essere trasportato ha bisogno di associarsi a delle proteine.

Per tenere sotto controllo i livelli di colesterolo, bisogna effettuare un primo controllo del profilo lipidico a partire dai 40 anni. In linea generale la quantità di colesterolo limite entro il quale si deve intervenire è in funzione al rischio cardiovascolare individuale. Farmaci diventano invece indispensabili in caso di rischio elevato. Difatti, solitamente, prima di intervenire con una terapia farmacologica, si cerca di ristabilire i valori di colesterolemia mediante la dieta e l'attività fisica. I valori di colesterolo nel sangue oltre i quali si rende necessaria l'adozione di una terapia farmacologica variano da paziente a paziente, in relazione al rischio cardiovascolare individuale.

Statine

Le statine sono farmaci ad azione ipocolesterolemica, ovvero utilizzati per contrastare o ridurre il colesterolo totale ed LDL. Grazie alle statine, la gestione delle malattie cardiovascolari è cambiata drasticamente. Questi farmaci hanno dimostrato che la riduzione dei livelli del colesterolo (cioè delle lipoproteine a bassa densità che chiameremo LDL-C) si traduce in una ridotta incidenza di eventi cardiovascolari.

Le statine sono selettive, ovvero sono in grado di ridurre la sintesi del colesterolo LDL (quello “cattivo”), lasciando inalterata l'azione del colesterolo HDL (quello “buono”). Le statine esercitano la loro azione ipocolesterolemizzante attraverso l'inibizione dell'enzima 3-idrossi-3-metiglutaril coenzima A reduttasi (HMG-CoA reduttasi). Quest'enzima è deputato alla conversione del 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore fondamentale nella biosintesi degli steroli, colesterolo compreso. La terapia con statine è risultata efficace in un'ampia gamma di categorie di pazienti e la prevenzione di eventi avversi cardiovascolari maggiori è risultata simile per donne e uomini con lo stesso rischio di malattie cardiovascolari. La terapia con statine è efficace nei pazienti con diabete, una condizione che conferisce già di per sé un aumentato rischio cardiovascolare.

Per quanto riguarda il colesterolo, i farmaci più largamente utilizzati per il controllo dei livelli elevati sono le statine che possono determinare un abbassamento del LDL-C fino al 50-60%.

Tuttavia, in alcuni casi riduzioni di questa entità non sono sufficienti a ridurre il rischio cardiovascolare in modo importante e parallelamente dosaggi elevati di statine possono determinare dolori muscolari e più raramente tossicità epatica. L'uso delle statine è controindicato nelle persone con gravi malattie del fegato, o nel caso in cui si sospetti un problema al fegato per il riscontro di valori alterati delle analisi del sangue. L'assunzione delle statine è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento perché non sono disponibili dati certi sulla loro sicurezza. Le statine vanno prese con cautela da tutte le persone che hanno un rischio più alto di sviluppare effetti collaterali quali la miopatia (malattia dei muscoli) o la rabdomiolisi (rottura delle fibre muscolari).

L'interazione con altri farmaci è uno degli aspetti più critici della terapia con le statine. Le persone che assumono statine, prendono spesso anche altri farmaci che possono modificare l'effetto o la sicurezza delle statine, ad esempio riducendone l'efficacia o aumentando la possibilità di sviluppare effetti collaterali, come la miopatia. Il succo di pompelmo può interagire con alcune statine e aumentare il rischio di sviluppare effetti collaterali.

Un evento avverso delle statine è la comparsa di sintomi muscolari, con affaticamento e colorazione rosso-brunastra delle urine causata dalla perdita di una sostanza contenuta nel muscolo, chiamata mioglobina, evento che spesso comporta la interruzione della terapia.

Il profilo di sicurezza delle diverse molecole disponibile è in molti casi perfettamente sovrapponibile e numerose ricerche di buona qualità hanno dimostrato che molti degli effetti collaterali più temuti dai pazienti sono in realtà meno comuni di quanto si pensi. La scelta tra le diverse statine non può peraltro prescindere da altre valutazioni, come ad esempio la possibile interazione con altri farmaci (sussistono differenze significative) ed obiettivi terapeutici (esistono molecole più o meno forti). Fatta questa premessa, lovastatina e simvastatina sembrano essere più a rischio di causare dolori muscolari a causa della loro lipofilia, mentre lato diabete i dati non consentono ancora di formulare conclusioni sull'eventuale differenza tra le scelte disponibili.

Ezetimibe

L'ezetimibe è un farmaco che agisce interferendo con l'attività di una proteina chiamata Niemann-Pick C1L1 (NPC1L1) presente sulla superficie delle cellule epiteliali dell’intestino e responsabile dell'assorbimento intestinale del colesterolo che deriva dagli alimenti ingeriti. L’inibizione di questa proteina porta alla riduzione dell'assorbimento del colesterolo presente nel lume intestinale.

L'ezetimibe è in grado di inibire selettivamente l'assorbimento di colesterolo esogeno (quindi, introdotto con l'alimentazione) e dei relativi steroli vegetali direttamente a livello intestinale. Per fare ciò, l'ezetimibe ostacola l'attività del trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile della captazione intestinale di colesterolo e fitosteroli.

Le statine, inibendo la sintesi del colesterolo, aumentano l'assorbimento del LDL-C presente nella circolazione sanguigna a cui segue aumento dell’assorbimento intestinale del colesterolo, con ciò portando a una parziale riduzione dell'efficacia delle statine stesse. D’altra parte, l'ezetimibe, inibendo l'assorbimento intestinale del colesterolo, induce l’aumento della sintesi del colesterolo come meccanismo compensatorio. Ecco allora che mettere insieme statine e ezitimibe è utile.

Lo studio clinico IMPROVE-IT ha dimostrato il beneficio clinico di questa combinazione. In questo studio, è stato confrontato l'effetto di una somministrazione per 6 anni della combinazione ezetimibe+simvastatina rispetto alla sola simvastatina in pazienti con una recente sindrome coronarica acuta. I risultati hanno messo in evidenza come la terapia di combinazione abbia ridotto significativamente di più il livello di LDL-C rispetto alla sola simvastatina, con una maggiore riduzione del rischio di eventi cardiovascolari.

Fibrati

I farmaci fibrati rappresentano un'altra classe farmaceutica largamente impiegata per ridurre il colesterolo e i trigliceridi nel sangue. Non risultano essere particolarmente efficaci nella riduzione degli LDL, ma aumentano del 10-20% le HDL. L'esatto meccanismo d'azione attraverso il quale questi farmaci per il colesterolo alto espletano la loro attività non è ancora stato del tutto chiarito.

Resine che sequestrano gli acidi biliari

Fra le diverse resine che sequestrano gli acidi biliari ancora in commercio ritroviamo la colestiramina. Si tratta di una resina a scambio anionico in forma cloridrata che adsorbe gli acidi biliari nell'intestino formando un complesso insolubile che viene escreto nelle feci. Questo porta ad una continua ma parziale rimozione degli acidi biliari dalla circolazione enteroepatica, prevenendone di conseguenza il riassorbimento.

Anticorpi monoclonali

Questa tipologia di anticorpi monoclonali riduce in modo significativo i livelli di colesterolo cattivo, ma si tratta di farmaci completamente diversi dalle già note statine, che fermano semplicemente la produzione di colesterolo, mentre questi aiutano ad eliminare gli eccessi di colesterolo già presenti nel nostro organismo. Gli anticorpi monoclonali contro PCSK9 si chiamano evolocumab e alirocumab e sono stati approvati per il trattamento dell’ipercolesterolemia. Il trattamento con anticorpi anti-PCSK9 porta ad una riduzione sostanziale dei livelli plasmatici di colesterolo, che per entrambi gli anticorpi è di circa il 50-60%, e un’importante riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori (infarto, ad esempio).

I nuovi farmaci saranno riservati a chi soffre di forme più gravi di ipercolesterolemia e non sostituiranno le statine, bensì si aggiungeranno ad esse nella maggior parte dei casi.

Inclisiran

L'Agenzia Italiana del Farmaco ha da poco approvato inclisiran, una nuova molecola capace di ridurre drasticamente i livelli di colesterolo grazie ad una iniezione ogni sei mesi. Una strategia ancora più innovativa consiste nell’inibire la sintesi di PCSK9. Il farmaco (inclisiran) consiste in un piccolo pezzetto di RNA a doppio filamento (siRNA) che degrada l’mRNA di PCSK9 e inibisce la sintesi della proteina nel fegato. Grazie alla sua struttura chimica, inclisiran persiste molto a lungo nell’organismo e consente il controllo dell’ipercolesterolemia con due somministrazioni all’anno.

Il vantaggio di questo approccio è innanzitutto relativo all'efficacia: negli studi che hanno condotto all'approvazione inclisiran si è dimostrato utile nel ridurre i livelli di colesterolo in maniera maggiore rispetto alle statine o ad altri medicinali indicati per l’abbassamento dei lipidi nel sangue. In particolare, dopo un anno e tre mesi di assunzione, nei pazienti trattati con il nuovo farmaco il colesterolo LDL era sceso di oltre il 50% rispetto a quelli che avevano assunto il placebo. Il secondo è relativo alla somministrazione: dopo la prima iniezione, i pazienti ricevono la dose successiva dopo tre mesi e poi ogni sei mesi.

Gli studi clinici hanno mostrato che inclisiran riduce del 50% circa i livelli plasmatici di LDL-C. Inclisiran in Italia è indicato, in aggiunta alla dieta, in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi con la dose massima tollerata di una statina, oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.