Scopri i Migliori Farmaci per Abbassare il Colesterolo Cattivo: Nomi, Benefici e Risultati Garantiti!

L'Agenzia Italiana del Farmaco ha da poco approvato inclisiran, una nuova molecola capace di ridurre drasticamente i livelli di colesterolo grazie ad una iniezione ogni sei mesi. In questa pagina esploreremo le strategie e i farmaci più efficaci per abbassare il colesterolo, con un focus particolare sui farmaci di ultima generazione e su come agiscono per ridurre il colesterolo LDL, comunemente noto come colesterolo "cattivo".

A Cosa Serve il Colesterolo?

Nel corpo umano la presenza dei lipidi è di fondamentale importanza. Molte strutture della cellula sono composte dai grassi come fosfolipidi, trigliceridi e colesterolo. In particolare quest'ultimo è importante per la sintesi della membrana cellulare, della bile e di alcuni ormoni. Se non lo introduciamo attraverso la dieta il nostro corpo è comunque costretto a produrlo.

A partire dagli anni '60 sempre più numerosi studi hanno mostrato che più sono elevati i suoi livelli è maggiore è il rischio di malattie cardiovascolari. In particolare il colesterolo LDL, quello comunemente chiamato “cattivo”, accumulandosi a livello delle arterie contribuisce notevolmente allo sviluppo di infarti e ictus. In realtà ad essere pericoloso non è il colesterolo in sé. Come tutti i grassi non è solubile nel sangue e per essere trasportato ha bisogno di associarsi a delle proteine. E' il legame con le LDL, una particolare classe, a renderlo nocivo.

Le Strategie per Abbassare il Colesterolo

In linea generale la quantità di colesterolo limite entro il quale si deve intervenire è in funzione al rischio cardiovascolare individuale. Se una persona presenta infatti un rischio molto basso ma ha i livelli di colesterolo alto non necessariamente dovrà iniziare subito con un trattamento farmacologico. In questi casi molte volte basta un aggiustamento della dieta e un po' di attività fisica. Farmaci che diventano invece indispensabili in caso di rischio elevato.

Esistono situazioni in cui, purtroppo, intervenire sullo stile di vita non basta per tenere i livelli di colesterolo sotto controllo e può rendersi necessario un intervento farmacologico. Per gestire il colesterolo alto senza farmaci è necessario perdere peso se necessario, adottare una dieta sana prevalentemente vegetale, praticare regolarmente attività fisica, smettere di fumare, ridurre o evitare il consumo di alcolici.

Statine

Da quarant’anni sono la prima arma che i cardiologi sguainano di fronte a un paziente che presenta valori di colesterolo più alti della norma. Le statine sono farmaci ad azione ipocolesterolemica, ovvero utilizzati per contrastare o ridurre il colesterolo totale ed LDL. Tra i farmaci per la cura dei disturbi cardiovascolari, le statine si collocano al terzo posto: alle spalle degli Ace-inibitori e dei sartani. Le statine sono selettive, ovvero sono in grado di ridurre la sintesi del colesterolo LDL (quello “cattivo”), lasciando inalterata l'azione del colesterolo HDL (quello “buono”). Soltanto in Italia, secondo l’Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa), se ne consumano settanta dosi ogni mille abitanti.

Questa classe di farmaci agisce bloccando la sintesi di colesterolo andando ad inibire l’HMG-CoA-Reduttasi, un enzima coinvolto nella tappa più importante della biosintesi del colesterolo. Questo effetto va a determinare una maggiore espressione di LDL-Receptors sulla superficie cellulare degli epatociti, il che determina a sua volta un aumento dell’uptake di LDL-C dal sangue e, di conseguenza, una riduzione dei livelli di LDL-C ematici. L’impatto sulla riduzione del colesterolo LDL è considerevole, ma varia sia in base al tipo di statina che in relazione ad una certa variabilità individuale. Secondo i risultati della più ampia metanalisi disponibile sulla prevenzione secondaria degli eventi CV con le statine, una riduzione di 1 mmol/L dei livelli di C-LDL ottenuta con la terapia statinica si associa a una riduzione del 12% della mortalità per tutte le cause, del 23% della mortalità per infarto miocardico o per patologie coronariche, del 24% della rivascolarizzazione coronarica e del 17% dell’ictus non fatale.

Tra i vari modi in cui è possibile classificarle, le statine vengono oggi raggruppate in tre generazioni. Le statine di prima e seconda generazione hanno un impatto sull’abbassamento dei livelli di LDL colesterolo pari a circa il 30% rispetto al valore basale; le statine di terza generazione, quelle considerate ‘’ad alta potenza’’, sono in grado di abbassare i livelli di LDL-colesterolo di circa il 50% rispetto ai valori al baseline.

Le statine hanno dimostrato inoltre delle proprietà antinfiammatorie, che contribuiscono a ripristinare la funzione endoteliale e a stabilizzare la placca ateromasica. La terapia a base di statine si è dimostrata in grado di ridurre gli eventi di ASCVD anche nell’ambito della prevenzione primaria, così come nei pazienti con ipertensione, diabete o aumento dell’infiammazione sistemica.

Le statine rappresentano una delle classi di farmaci più estesamente studiate e presentano un rapporto rischio/beneficio eccellente: nonostante il focus posto su alcuni eventi avversi, quali mialgia e rabdomiolisi, numerosi studi clinici randomizzati hanno rilevato una frequenza simile di questi sintomi nei pazienti trattati con statine o con placebo. È comunque raccomandato dalle linee guida di valutare l’eventuale predisposizione del paziente allo sviluppo di tali eventi avversi (età avanzata, traumi, attività fisica intensa), prima di iniziare la terapia con statine.

Effetti collaterali delle statine

Le statine possono causare effetti collaterali come dolori muscolari, debolezza, e in rari casi alterazioni della funzionalità epatica. Gli effetti collaterali delle statine sono direttamente proporzionali al dosaggio di statina che si assume. Non è detto che la terapia debba essere permanente; i pazienti possono essere valutati periodicamente. Se si raggiunge un buon controllo del colesterolo e si adotta uno stile di vita sano, potrebbe essere possibile ridurre o interrompere la terapia, sempre sotto supervisione medica.

Il profilo di sicurezza delle diverse molecole disponibile è in molti casi perfettamente sovrapponibile e numerose ricerche di buona qualità hanno dimostrato che molti degli effetti collaterali più temuti dai pazienti sono in realtà meno comuni di quanto si pensi. La scelta tra le diverse statine non può peraltro prescindere da altre valutazioni, come ad esempio la possibile interazione con altri farmaci (sussistono differenze significative) ed obiettivi terapeutici (esistono molecole più o meno forti). Fatta questa premessa, lovastatina e simvastatina sembrano essere più a rischio di causare dolori muscolari a causa della loro lipofilia, mentre lato diabete i dati non consentono ancora di formulare conclusioni sull'eventuale differenza tra le scelte disponibili.

Ezetimibe

Ezetimibe è un agente ipolipemizzante utilizzato principalmente per ridurre i livelli di C-LDL nei pazienti che non raggiungono i target raccomandati, nonostante la terapia con il massimo dosaggio tollerato di statine, o in quelli intolleranti a tali farmaci. Ezetimibe interferisce con l’assorbimento intestinale del colesterolo tramite l’inibizione della proteina Niemann-Pick C1-like, inibendo l’assorbimento delle micelle contenenti i lipidi assunti con la dieta. Ciò provoca una riduzione delle riserve di colesterolo epatiche, con un conseguente aumento dell’espressione dei recettori per le LDL a livello degli epatociti e una riduzione di C-LDL nella circolazione.

È importante notare che ezetimibe agisce al meglio in aggiunta alla terapia con statine: poiché infatti l’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi da parte delle statine determina un aumento compensatorio intestinale di colesterolo, l’inibizione operata a questo livello da ezetimibe contribuisce a garantire la riduzione dei livelli circolanti di C-LDL.

L’efficacia clinica del trattamento con ezetimibe è stata valutata nell’ambito di numerosi studi clinici: tra questi, in particolare, il trial IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International), condotto su oltre 18.000 pazienti con un pregresso infarto miocardio (IM), ha dimostrato che l’aggiunta di ezetimibe a simvastatina determina una riduzione aggiuntiva del 24% dei livelli di C-LDL, oltre a indurre un calo assoluto del 2% degli eventi CV. Nei pazienti con diabete o con pregresso by-pass coronarico la riduzione del rischio è risultata pari rispettivamente al 14 e al 20%, mentre nei pazienti con pregresso ictus è stata osservata una diminuzione del rischio di un nuovo ictus del 40%.

L’altro farmaco orale fondamentale nel trattamento dell’ ipercolesterolemia va ad inibire in maniera selettiva l’assorbimento di colesterolo a livello intestinale, tramite l’inibizione della proteina NPC1L1. Ciò determina una riduzione della colesterolemia LDL nell’ordine del 15-22% alla dose standard di 10 mg al giorno, associato ad una diminuzione dell’8% dei trigliceridi e un incremento del 3% del colesterolo HDL. L’utilizzo dell’inibitore in associazione con le statine è raccomandato nei pazienti che non raggiungono il target LDL-c con le sole statine al massimo dosaggio tollerato, con una riduzione aggiuntiva di circa il 15%, superiore al solo aumento di posologia della statina.

Inibitori di PCSK9

Esistono però deii casi dove le statine non sono sufficienti, come nel caso delle persone affette da ipercolesterolemia famigliare. Ecco perché è necessario agire su altri meccanismi. Tra i vari attori della regolazione di questo processo c’è la proteina PCSK9. Ad inizio anni duemila si è scoperto che quando per un difetto genetico è prodotta in scarsa quantità, i livelli di colesterolo sono bassi. In particolare questa proteina è implicata nel trasporto e nella distruzione dei recettori che catturano il colesterolo.

L’introduzione degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 ha migliorato in misura sostanziale la capacità terapeutica di ridurre i livelli di C-LDL e di raggiungere i valori target raccomandati. Questi farmaci agiscono inibendo la PCSK9, una molecola normalmente deputata al trasporto dei recettori per le LDL ai lisosomi, dove vengono degradati.

Studi randomizzati hanno dimostrato la capacità degli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 di ridurre il rischio di eventi associati alla ASCVD. In particolare, lo studio FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), condotto su oltre 27.000 pazienti con ASCVD nota già in terapia con statine, randomizzati al trattamento con evolocumab o con placebo, ha rilevato una riduzione mediana dei livelli di C-LDL del 59% rispetto al basale, associata a una riduzione del 20% (statisticamente significativa) del rischio di morte CV, ictus e IM.

L’inibizione della PCSK9 si può ottenere, oltre che tramite gli anticorpi monoclonali, tramite l’impiego di inclisiran, un RNA sintetico interferente (siRNA) che induce l’idrolisi dell’mRNA per la PCSK9, inibendone l’espressione. Studi di fase I hanno dimostrato la capacità del farmaco di indurre una riduzione del 70% dei livelli circolanti di PCSK9 e del 40% dei livelli di C-LDL rispetto al placebo. Rispetto agli anticorpi monoclonali, che devono essere somministrati ogni 2-4 settimane, inclisiran si è dimostrato efficace con due somministrazioni annuali.

Inclisiran

Un'altra strategia utilizzata per "spegnere" PCSK9 è l'utilizzo di molecole capaci di "silenziare" l'mRNA che porta le informazioni utili alla produzione la proteina. Questo genere di farmaci appartiene alla categoria dell'RNA interference. Uno di essi è inclisiran, molecola sperimentata con successo tanto da avere l'approvazione di AIFA per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista.

Inclisiran rientra nella classe delle terapie su RNA, in particolar modo dei farmaci che agiscono con il meccanismo di "RNA silencing". Il principio attivo si basa su una piccola molecola di RNA (Small-Interfering RNA, siRNA) che agisce modulando negativamente l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA) responsabile della produzione di PCSK9: una proteina coinvolta nel metabolismo del colesterolo.

Inclisiran ha un’elevata affinità per il fegato e agisce direttamente a livello degli epatociti, dove dirige la scomposizione catalitica dell'mRNA di PCSK9 e incrementa l'espressione del recettore LDL-C sulla superficie cellulare. Come riportato dall’Agenzia europea per i medicinali, che ne ha autorizzato l’immissione in commercio a dicembre del 2020, Inclisiran deve essere usato in associazione a una dieta a basso contenuto di grassi e in associazione a una statina - o in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per l'LDL-C con la dose massima tollerata di una statina, in pazienti intolleranti o per i quali è controindicato l’uso delle statine.

Il vantaggio di questo approccio è innanzitutto relativo all'efficacia: negli studi che hanno condotto all'approvazione inclisiran si è dimostrato utile nel ridurre i livelli di colesterolo in maniera maggiore rispetto alle statine o ad altri medicinali indicati per l’abbassamento dei lipidi nel sangue. In particolare, dopo un anno e tre mesi di assunzione, nei pazienti trattati con il nuovo farmaco il colesterolo LDL era sceso di oltre il 50% rispetto a quelli che avevano assunto il placebo.

Il secondo è relativo alla somministrazione: dopo la prima iniezione, i pazienti ricevono la dose successiva dopo tre mesi e poi ogni sei mesi. Inclisiran viene somministrato con due iniezioni all'anno, per via sottocutanea. Inclisiran in Italia è indicato, in aggiunta alla dieta, in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi con la dose massima tollerata di una statina, oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.

I risultati degli studi clinici del programma di ricerca ORION (ORION-9, ORION-10,ORION-11), che ha coinvolto oltre 3.600 pazienti trattati con la massima dose tollerata di statine, hanno dimostrato la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di inclisiran. Negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), con equivalenti di rischio ASCVD e con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), inclisiran ha dimostrato una riduzione efficace e sostenuta del colesterolo LDL fino al 52% in più rispetto al placebo con due somministrazioni all’anno. Inoltre, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta con inclisiran è stata mantenuta per 17 mesi, con un profilo di sicurezza e tollerabilità simile al placebo.

A margine della conferenza stampa, organizzata a Roma per annunciare il via libera dato da AIFA al nuovo farmaco, l’amministratore delegato di Novartis Italia ha annunciato che l’azienda biotech ha intenzione di adottare questo approccio anche nel trattamento di altre patologie. Inclisiran rappresenta una nuova frontiera per il trattamento dell’ipercolesterolemia e potrebbe aprire la strada a nuovi approcci terapeutici, tra cui le terapie avanzate.

Acido Bempedoico

L’acido bempedoico è un nuovo agente ipolipemizzante che inibisce la sintesi del colesterolo a livello dell’ATP citrato-liasi (ACLY), enzima che agisce a monte rispetto all’HMG-CoA reduttasi. L’acido bempedoico è un profarmaco che viene convertito nella sua forma attiva solo a livello del fegato, evitando in tal modo gli effetti collaterali di tipo muscolare spesso associati alla terapia con statine.

L’acido bempedoico inibisce l’azione dell’enzima ACLY, che svolge un ruolo chiave nella sintesi dei lipidi, convertendo il citrato in acetil-CoA. Si tratta di un profarmaco, che dopo la somministrazione per via orale viene convertito nella sua forma attiva a livello epatico, dove l’inibizione dell’ACLY determina una riduzione della sintesi del colesterolo e la conseguente upregulation dei recettori per le LDL. Ciò comporta un aumento dell’uptake delle LDL e una conseguente riduzione dei livelli circolanti di C-LDL.

Una caratteristica peculiare dell’acido bempedoico è la sua capacità di esercitare la sua azione inibitoria sulla sintesi del colesterolo solo a livello delle cellule che possono convertirlo nella sua forma attiva: l’enzima responsabile di questa conversione è l’acil-CoA sintetasi-1 a catena molto lunga (ACSVL1), che viene espresso quasi esclusivamente nel fegato, con una presenza minima a livello del rene e della muscolatura scheletrica. L’assenza dell’enzima ACSVL1 a livello della muscolatura scheletrica rappresenta probabilmente il motivo dell’inferiore effetto miotossico osservato con l’acido bempedoico rispetto alle statine, che si associano a effetti collaterali di tipo muscolare in una percentuale di pazienti trattati che può raggiungere quasi il 30%.

Lo sviluppo clinico dell’acido bempedoico ha compreso quattro studi di fase III: nei primi due studi, CLEAR Harmony (NCT02666664) e CLEAR Wisdom (NCT02991118), sono stati reclutati pazienti con ASCVD o con ipercolesterolemia familiare ereditaria (HeFH) ad elevato rischio CV in terapia con la massima dose tollerata di statine, mentre nei successivi due studi, CLEAR Serenity (NCT02988115) e CLEAR Tranquility (NCT03001076), sono stati arruolati pazienti intolleranti alle statine. In tutti gli studi, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere acido bempedoico o placebo.

Poiché ezetimibe è utilizzato con terapia di add-on alle statine o come alternativa per i pazienti intolleranti a questi farmaci, un ulteriore trial di fase III ha valutato l’efficacia e la sicurezza di una combinazione fissa acido bempedoico + ezetimibe in pazienti ad elevato rischio CV a causa della presenza di ASCVD, fattori di rischio CV multipli o HeFH, randomizzati al trattamento con la combinazione fissa acido bempedoico + ezetimibe, acido bempedoico in monoterapia, ezetimibe in monoterapia o placebo.

Tabella Comparativa dei Farmaci per Abbassare il Colesterolo LDL

Farmaco	Meccanismo d'Azione	Efficacia nella Riduzione del Colesterolo LDL	Somministrazione	Note
Statine	Inibiscono l'HMG-CoA reduttasi	Circa il 30-50%	Orale, giornaliera	Farmaci di prima linea, varie generazioni disponibili
Ezetimibe	Inibisce l'assorbimento del colesterolo a livello intestinale	15-22% (in monoterapia), aggiuntiva del 15% con statine	Orale, giornaliera	Spesso usato in combinazione con statine
Inibitori di PCSK9 (Anticorpi Monoclonali)	Inibiscono la proteina PCSK9	Fino al 59%	Iniezione sottocutanea, ogni 2-4 settimane	Efficaci ma più costosi
Inclisiran	siRNA che inibisce la sintesi di PCSK9	Fino al 52%	Iniezione sottocutanea, due volte all'anno	Somministrazione meno frequente rispetto agli anticorpi monoclonali
Acido Bempedoico	Inibisce l'ATP citrato-liasi (ACLY)	17-28%	Orale, giornaliera	Meno effetti collaterali muscolari rispetto alle statine

Cosa Fare Quando le Statine Non Funzionano?

Esistono però deii casi dove le statine non sono sufficienti, come nel caso delle persone affette da ipercolesterolemia famigliare. Ecco perché è necessario agire su altri meccanismi.

Chi Può Utilizzare Inclisiran?

Inclisiran in Italia è indicato, in aggiunta alla dieta, in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi con la dose massima tollerata di una statina, oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.