I Migliori Farmaci per Abbassare la Glicemia: Guida Completa e Aggiornata

Il diabete è una patologia metabolica caratterizzata da elevati livelli di glucosio nel sangue. Quando i livelli di glucosio nel sangue risultano elevati (iperglicemia) si corre il rischio di sviluppare patologie importanti, tra cui il diabete. Per glicemia si intende la quantità di glucosio presente nel sangue (il principale substrato energetico del nostro organismo). Il valore normale della glicemia a digiuno viene mantenuto tra 70 e 100mg/dl. Se la glicemia determinata da prelievo ematico, a digiuno e in condizioni di tranquillità, si conferma >126mg/dl in due diverse occasioni, allora è possibile ottenere una diagnosi di Diabete mellito.

Esistono diverse classi di farmaci ipoglicemizzanti per i pazienti con diabete che offrono al medico la possibilità di differenziare la terapia e di personalizzarla in base alle esigenze e alla risposta della singola persona diabetica. Gli antidiabetici sono farmaci che aiutano a mantenere i livelli di glicemia (il glucosio nel sangue) nella norma e ad alleviare i sintomi del diabete, ad esempio la sete, la poliuria, la perdita di peso e la chetoacidosi.

In linea generale, stiamo acquisendo una sempre maggiore consapevolezza dei vari ormoni e sistemi che nel corpo influenzano i livelli di glucosio, tra cui c’è anche il rene e la sua capacità di filtrare e “riciclare” il glucosio: nei soggetti diabetici la capacità renale di riassorbimento può essere eccessiva, portando a livelli più alti di zucchero nel sangue.

Diabete Mellito: Tipologie e Approcci Terapeutici

La risposta alla domanda su quali farmaci usare può variare in funzione del tipo di diabete preso in considerazione. Di seguito le due principali tipologie:

Diabete mellito di tipo 1: è la forma insulino-dipendente. Si caratterizza per un'insulino-deficienza dovuta alla distruzione delle cellule beta delle isole di Langerhans nel pancreas deputate alla produzione di questo ormone. Tale distruzione è legata ad una reazione autoimmune.
Diabete mellito di tipo 2: è la forma non insulino-dipendente, o insulino-indipendente, che dir si voglia. Si caratterizza per la presenza di un'insulino-resistenza da parte dei tessuti periferici. Le cellule beta delle isole di Langerhans sono generalmente funzionanti.

Mentre per il diabete mellito di tipo 1 il ricorso alla somministrazione di farmaci a base di insulina è assolutamente indispensabile, per il diabete mellito di tipo 2 il discorso cambia. La prima strategia terapeutica utilizzata per combattere il diabete mellito di tipo 2, infatti, non necessita dell'utilizzo di farmaci, ma richiede che vengano fatti interventi sulla dieta, sullo stile di vita e sul peso corporeo del paziente. In particolare, si richiede che venga seguita una dieta normoglicemizzante, che venga svolto esercizio fisico regolare e che venga ridotto il peso corporeo qualora fosse eccessivo. Difatti, l'esordio di questa forma di diabete non è improvviso, ma viene preceduto da una fase di insulino-resistenza ed iperinsulinemia che può durare anche diversi anni. Quando le modificazioni dietetiche e comportamentali non sono sufficienti per riportare i livelli glicemici a valori accettabili, allora anche nel diabete di tipo 2 è necessario ricorrere all'utilizzo di farmaci.

Solitamente, i farmaci di prima scelta sono rappresentati dagli antidiabetici orali; tuttavia, è altresì possibile ricorrere a farmaci antidiabetici per uso parenterale (mimetici dell'incretina GLP-1). Come accennato i farmaci antidiabetici orali - meglio noti con il nome comune, anche se improprio, di ipoglicemizzanti orali - sono i medicinali di prima scelta nel trattamento del diabete mellito di tipo 2. Per combattere la glicemia alta, è indicata una terapia farmacologica basata su farmaci specifici impropriamente conosciuti come ipoglicemizzanti orali. Gli antidiabetici orali vanno assunti in genere prima del pasto, da 1 a 3 volte al giorno a seconda della durata d’azione e delle necessità del paziente. In molti casi la correzione della glicemia alta richiede l’uso di 2-4 farmaci orali, sfruttando meccanismi d’azione complementari.

Classi di Farmaci Ipoglicemizzanti

Di seguito un elenco dettagliato delle principali classi di farmaci utilizzate per il trattamento del diabete di tipo 2:

Biguanidi (Metformina)

La metformina rappresenta la prima della classe (“gold standard”) ovvero il farmaco che viene indicato come prima scelta dal medico in caso di diabete di tipo 2 non controllato da dieta e movimento. Essa agisce stimolando il tessuto muscolare e i tessuti insulino-dipendenti ad utilizzare il glucosio e inibendo la gluconeogenesi epatica. In questo modo, la metformina riesce a potenziare l'azione dell'insulina endogena. La metformina riduce la produzione di glucosio da parte del fegato e favorisce l’assorbimento del glucosio stesso all’interno dei muscoli. È il farmaco più prescritto anche perché risulta essere la più efficace e sicura e la meno costosa. Le dosi abitualmente impiegate in terapia possono variare dai 500 mg agli 850 mg di metformina cloridrato due o tre volte al dì.

Sulfaniluree

Le sulfaniluree sono una classe di farmaci antidiabetici capaci di stimolare la secrezione d'insulina da parte delle cellule beta delle isole di Langerhans che, pertanto, dovranno essere funzionanti. Includono glibenclamide, gliclazide, glipizide e glimepiride. Poiché stimolano la secrezione d'insulina indipendentemente dai valori di glicemia, l'assunzione di sulfoniluree espone al rischio di comparsa di ipoglicemia. Questi farmaci, somministrati per via orale, aumentano la quantità di insulina prodotta naturalmente dal pancreas e riducono soprattutto la glicemia a digiuno. Le sulfoniluree sono dei farmaci che stimolano le cellule del pancreas ad aumentare la produzione di insulina. Le 3 generazioni differiscono nella durata di azione che è lunga nel caso della prima generazione, media nella seconda e breve nella terza. Infine, sono una classe di farmaci che sono responsabili di interazioni con moltissimi altri farmaci e quindi vanno usate con cautela se si assumono altre medicine. Gli effetti collaterali più comuni - oltre all'ipoglicemia di cui sopra - comprendono: aumento del peso corporeo ed aumento dell'appetito.

Glinidi

All'interno di questa classe di farmaci ritroviamo la repaglinide (Novonorm®, Enyglid®, Prandin®). Includono un farmaco generico chiamato repaglinide assunto per bocca. Questo principio attivo agisce in maniera analoga alla sulfoniluree, ma possiede una durata d'azione più breve. Questo farmaco viene assunto al momento dei pasti e stimola il pancreas a produrre insulina riducendo prevalentemente la glicemia post-prandiale. Grazie a questa caratteristica, lontano dai pasti la secrezione d'insulina non viene stimolata, in questo modo si riduce il rischio di ipoglicemia nella fase post-prandiale.

Tiazolidinedioni

Appartiene a questa classe di farmaci il principio attivo pioglitazone (Actos®, Glustin®. Tandemact®, Incresync®). Il principale rappresentante è il pioglitazone, assunto per via orale. Esso agisce aumentando la sensibilità all'insulina, soprattutto a livello del tessuto muscolare scheletrico e del tessuto adiposo. Questo farmaco agisce sull’insulino-resistenza ed in genere viene indicato dal medico quando non si riesce a controllare in modo adeguato la glicemia con la metmorfina e/o una sulfanilurea. Allo stesso tempo, i glitazoni sono in grado di ridurre la produzione epatica di glucosio e di migliorare il rapporto HDL/LDL. Di contro, possono causare ritenzione idrica e aumento del peso corporeo. Inoltre aumentando l’utilizzo dei lipidi, aumentano il colesterolo HDL o “colesterolo buono” e riducono la pressione arteriosa.

Inibitori dell'Alfa-Glucosidasi (Acarbosio)

Appartiene a questa classe di farmaci il principio attivo acarbosio (Glicobase®, Glucobay®, Acarphage®), un tetrasaccaride di origine microbica. L’alfa-glucosidasi è un enzima presente a livello intestinale e responsabile dell'idrolisi dei disaccaridi in monosaccaridi. Attraverso l'inibizione di questo enzima, pertanto, la digestione dei carboidrati rallenta e il glucosio che ne deriverebbe viene liberato, quindi assorbito, in maniera più lenta. L’acarbose che si assume per bocca rallenta l’assorbimento dei carboidrati nell’intestino e riduce l’aumento dei livelli di glucosio nel sangue dopo i pasti.

Incretine

Le incretine sono un gruppo di proteine derivate dal proglucagone (il glucagone è un ormone secreto dal pancreas antagonista dell’insulina) che sono da poco disponibili in forma farmaceutica per la terapia del diabete mellito 2 e di cui saranno disponibili nuovi analoghi, perché si sono rivelate molto efficaci. Includono gli agonisti del GLP-1 (per es: exenatide, liraglutide) e gli inibitori della DPP-4 (per es: sitagliptin, il vildagliptin e il saxagliptin). Sono ormoni rilasciati dall’intestino nel sangue che svolgono diverse funzioni, di cui una delle più importanti è la stimolazione del pancreas a produrre più insulina in una fase precoce del processo digestivo. Sono peptidi di origine intestinale secreti in risposta all’ingestione di un pasto. Gli inibitori della DPP-4 sono disponibili in formulazioni orali anche in associazione alla metformina.

Agonisti del recettore GLP-1

I farmaci appartenenti a questa classe sono agonisti del recettore del peptide 1 glucagone simile (glucagon-like-peptide-1 - GLP-1, anche noto come incretina GLP-1). Gli agonisti del recettore di GLP-1 sembrano inoltre esercitare un'azione protettiva nei confronti delle cellule beta del pancreas e nei confronti del cuore. Gli agonisti del recettore GLP-1, pertanto, mimano l'azione dell'incretina GLP-1. Quest'ultima è un ormone rilasciato in circolo dall'intestino durante il giorno la cui concentrazione aumenta in seguito all'assunzione di cibo. Tale ormone controlla la glicemia aumentando la secrezione d'insulina e diminuendo quella di glucagone.

Come abbiamo detto, quando mangiamo, l’intestino rilascia gli ormoni incretinici, tra cui il GLP-1 (che sta per peptide-1 simile al glucagone). Quest’ultimo ha un ruolo fondamentale nel ridurre i livelli di glucosio nel sangue: stimola il pancreas a rilasciare insulina (quando i livelli di glucosio sono alti) riducendo il rilascio di glucagone e segnala al fegato di smettere di produrre glucosio. Tuttavia, nel corpo, il GLP-1 naturale è degradato rapidamente, quindi il suo effetto è breve.

La semaglutide, definita anche agonista del GLP-1, imita la sua azione e la potenzia, aiutando a ridurre i livelli di glucosio nel sangue. Inoltre, la sua molecola è modificata in modo da durare più a lungo nel corpo. E’ stato inoltre mostrato che la semaglutide influisce sulle aree cerebrali responsabili della regolazione dell’appetito e anche su quelle deputate al piacere, del desiderio e della soddisfazione nel tempo per quel che si è mangiato, determinando un sensazione di sazietà e di benessere.

La famiglia degli analoghi del GLP-1 è già ampia. Dulaglutide è uno di questi, con meccanismi d’azione simili alla semaglutide ma con specificità nella somministrazione e nella durata d’azione. In Italia, è già commercializzato e ha dimostrato di offrire benefici nel controllo glicemico e, in parte, nella perdita di peso. Un altro membro degno di nota è il tirzepatide, molecola con una struttura sia di agonista di GLP-1 che di GIP (Polipeptide Insulinotropico dipendente dalla Glicemia), che riesce a legare contemporaneamente più recettori potenziando il controllo del diabete e il risultato di calo ponderale.

Al contrario dei farmaci finora citati, tuttavia, gli analoghi di GLP-1 devono essere somministrati per via parenterale e, più precisamente, tramite iniezione sottocutanea.

Inibitori del DPP-4

La dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4) l'enzima responsabile della degradazione dell'incretina GLP-1 di cui abbiamo fatto cenno nel soprastante paragrafo e dell'incretina GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide). Gli inibitori del DPP-4, pertanto, agiscono ostacolando la degradazione delle incretine; di conseguenza i livelli ematici di queste ultime incrementano e - aumentando la secrezione di insulina e diminuendo quella di glucagone - favoriscono la riduzione della glicemia. Quindi l’inibizione della DPP-4 comporta un aumento della permanenza dell’insulina in circolo e di conseguenza la sua azione. Gli inibitori della dipeptidil-peptidasi 4 non causano ipoglicemia e sono generalmente ben tollerati.

Inibitori di SGLT2

Il trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) presente nei tubuli prossimali del rene è responsabile della maggior parte del riassorbimento del glucosio filtrato dal lume tubulare. Nei pazienti diabetici, tale riassorbimento è elevato e ciò può contribuire alla persistenza di elevate concentrazioni di glucosio nel sangue. Gli inibitori di SGLT2, pertanto, sono in grado di ridurre l'azione di questo trasportatore con conseguente diminuzione del riassorbimento di glucosio. Questa nuova classe di farmaci antidiabetici sono inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 a livello renale. Il trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 si trova nei reni ed è responsabile del riassorbimento del glucosio. Gli inibitori di SGLT2 non provocano ipoglicemia, ma sono efficaci solamente in presenza di una buona funzionalità renale. Fra i possibili effetti collaterali ricordiamo la comparsa di infezioni vaginali e urinarie.

Insulina

L'utilizzo dell'insulina in presenza di diabete di tipo 2 è riservato a quei pazienti in cui gli ipoglicemizzanti orali non sono sufficienti a mantenere il giusto equilibrio del metabolismo del glucosio. L'insulina può essere somministrata anche a pazienti con diabete mellito di tipo 2 quando gli antidiabetici orali o i mimetici dell'incretina non sono tollerati, sono controindicati o quando non sono in grado di tenere sotto controllo la malattia. Sono i farmaci di prima scelta in caso di diabete di tipo 2, a meno che non siano sufficienti a mantenere la glicemia nella norma.

La prima viene in genere iniettata (le forme spray non sono ancora ben disponibili); il numero di iniezioni giornaliere necessarie dipende dal paziente e dal tipo di insulina. Esistono infatti insuline ultrarapide, rapide, intermedie e lente, che devono essere assunte con modalità diverse e che a volte possono essere combinate fra loro. È questo il caso delle insuline miscelate, ottenute dalla combinazione di un'insulina ultrarapida o rapida con un'insulina intermedia.

Farmaci che possono influenzare i livelli di glicemia

Alcuni principi attivi possono anticipare l'appuntamento con il diabete in persone già predisposte. Di Carlo B. «Mi è venuto il diabete per colpa di un farmaco», affermano molte persone. Può essere? «Sì, può succedere: alcune categorie di farmaci prescritti per terapie di lunga durata, in modo diversi, hanno come effetto secondario un marcato aumento della glicemia», risponde Carlo Bruno Giorda, responsabile della Struttura complessa di Malattie Metaboliche e Diabetologia della Asl Torino 5, «in alcuni casi il pancreas riesce a reagire alla ‘sfida’ posta dal farmaco e mantenere comunque la glicemia nella norma, in altri casi dà luogo a quello che possiamo definire un ‘diabete temporaneo’. Finché dura la somministrazione del farmaco, per esempio a base di cortisonici, le glicemie tendono a restare sopra i livelli ‘di guardia’ per poi abbassarsi quando la cura termina o è sospesa. Più frequente il caso in cui la terapia slatentizza un equilibrio già instabile, è la ‘goccia che fa traboccare il vaso’ e anticipa un diabete che forse prima o poi si sarebbe manifestato comunque. «Questi effetti sono ben noti ai Medici di Medicina Generale e agli specialisti che prescrivono queste terapie», sottolinea Fabio Baccetti che lavora presso la SSD di Diabetologia e Malattie Metaboliche a Massa e Carrara, «il fatto è che stiamo parlando di terapie efficacissime che non hanno alternative valide.

Corticosteroidi

Quali farmaci possono creare o anticipare il diabete di tipo 2? I più comuni sono i corticosteroidi o cortisonici. «Sono principi attivi simili al cortisone naturalmente prodotto dall’organismo. Oltre a essere un potente anti-infiammatorio, il cortisone ha una azione esattamente opposta a quella dell’insulina», spiega Baccetti che presiede la Sezione regionale Toscana della Associazione Medici Diabetologi, «è il cortisone per esempio che poche ore prima del risveglio e nei momenti di stress aumenta naturalmente la quota di glucosio nel sangue».

Cosa si può fare? «Prima di tutto il medico che prescrive cortisonici per terapie di lunga durata valuterà il rischio che il paziente ha di sviluppare il diabete sulla base dei consueti fattori di rischio, poi potrà raccomandare l’esercizio fisico e una alimentazione povera di zuccheri semplici e un frequente controllo anche domiciliare della glicemia», nota Giorda che è stato presidente della Associazione Medici Diabetologi nel biennio 2011-2013. «Può chiedere alla persona di effettuare periodici controlli della glicemia, se la glicemia supera i livelli di guardia si può impostare una terapia con metformina o nei maschi con pioglitazone.

Anti-psicotici

I farmaci anti-psicotici invece portano al diabete come conseguenza del rapido aumento di peso. L’effetto è rilevante, anche se è un po’ meno marcato nei farmaci ‘atipici’ o di seconda generazione. E il rapido aumento di peso facilita la comparsa del diabete.

Cosa si può fare? «Questi farmaci curano disturbi molto seri, invalidanti e pericolosi per il soggetto, nota Baccetti che nel XIX Congresso della Associazione Medici Diabetologi tenuto a Roma nel maggio 2013 ha presieduto una sessione dedicata proprio all’effetto diabetogeno di questi farmaci. «Sicuramente lo psichiatra raccomanderà di ridurre l’effetto obesiogeno del farmaco con una pratica di esercizio fisico e con una alimentazione moderata. Nella sessione che ho presieduto a Roma il collega svedese Lindh ha presentato dati che mostrano come la contemporanea somministrazione di Metformina in questi soggetti, seppur non ancora diabetici, ne riduca il rischio di sviluppare la malattia grazie all’azione sul peso e soprattutto sull’insulino resistenza. In un paziente che ha un forte rischio di sviluppare diabete gli psichiatri potrebbero valutare in certo casi se passare dai farmaci antipsicotici classici (fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni: ad esempio aloperidolo, cloropromaziona, clotiapina, promazina) a quelli atipici o di seconda generazione che possono avere effetti secondari meno marcato come Clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidone o ziprasidon.

Inibitori della proteasi e della transcrittasi inversa

Lo stesso discorso vale per gli inibitori della proteasi e della transcrittasi inversa che hanno permesso alle persone HIV positive di tenere sotto controllo quella gravissima e spesso mortale sindrome che è l’Aids. «Questi farmaci hanno un effetto iperglicemizzante in quanto riducono la secrezione di insulina da parte della betacellula, e perché pare agiscono su quei ‘canali’ che fanno entrare il glucosio nelle cellule, detti GLUT 4, rallentandone l’azione, ma d’altra parte tengono letteralmente in vita il paziente.

Diuretici tiazidici e beta bloccanti

Il punto di equilibrio è meno chiaro per farmaci che non ‘salvano la vita’ ma contribuiscono a controllare dei fattori di rischio e che hanno delle alternative. È il caso dei diuretici tiazidici (Clorotiazide, Clortalidone, Idroclorotiazide, Triclormetiazide, Idroflumetazide, Metolazone, Chinetazone). Sono i ‘grandi vecchi’ tra i farmaci contro la pressione e i beta bloccanti di prima generazione. I tiazidici non sono i farmaci di prima scelta nel trattamento dell’ipertensione nel diabete e nelle persone a rischio di diabete”, ricorda Baccetti ma possono essere utilizzati in aggiunta ad altri farmaci per raggiungere gli obiettivi pressori. I timori sull’effetto diabetogeno delle statine sono invece molto limitati.

Cosa si può fare. Lo specialista che prescrive per lungo tempo farmaci che possono ‘far venire il diabete’ deve prendere in considerazione questi aspetti «dovrebbe mettere in guardia il paziente e consigliargli di modificare le sue abitudini di vita, aumentando l’esercizio fisico e riducendo le quantità di calorie in modo da compensare almeno in parte l’effetto dei farmaci che sta per prescrivere. Dovrebbe anche consigliare al paziente di monitorare non occasionalmente la sua glicemia sia a digiuno sia a due ore dal pasto», nota Giorda che presiede il Centro Studi e Ricerche dell’AMD, «sicuramente io consiglierei al paziente che non ha ricevuto una informazione precisa su questo aspetto della terapia di rivolgersi al Medico di Medicina Generale e chiedergli aiuto e consiglio su come contrastare gli effetti diabetogeni della terapia che comunque deve seguire.