Scopri i Farmaci che Aumentano la Glicemia: Effetti Collaterali e Come Gestirli al Meglio!

Negli ultimi anni, l'interesse verso la relazione tra iperglicemia, diabete, psicosi e trattamenti antipsicotici è aumentato, soprattutto con l'introduzione degli antipsicotici atipici. Questo interesse è nato dall'osservazione di casi di aumento dei livelli glicemici in pazienti in trattamento antipsicotico.

Diabete Mellito: Una Panoramica

Tradizionalmente, il diabete mellito viene classificato in tre gruppi: tipo 1, tipo 2 e diabete gestazionale. Il diabete di tipo 1, o insulino-dipendente, solitamente insorge in giovane età e necessita di terapia insulinica. Il diabete di tipo 2, o non-insulino dipendente, insorge generalmente tra i 30 e 45 anni, e nella maggior parte dei casi i pazienti possono essere mantenuti in trattamento con ipoglicemizzanti orali. Il diabete gestazionale insorge in gravidanza e solitamente si risolve dopo il parto. La complessità dell'eziopatogenesi del diabete rende difficile la valutazione dei rapporti di causa-effetto, tenendo anche in considerazione la multifattorialità di tale patologia.

Iperglicemia e Patologie Psichiatriche

Per quanto riguarda la relazione tra iperglicemia e patologie psichiatriche, la letteratura epidemiologica suggerisce che i pazienti con schizofrenia soffrano di diabete più frequentemente rispetto alla popolazione generale. I dati presenti in letteratura suggeriscono che nei soggetti con psicosi schizofrenica il rischio di sviluppare diabete di tipo 2 sia aumentato rispetto alla popolazione generale, in maniera indipendente dall'uso di antipsicotici. Questa osservazione, in realtà, è controversa, dal momento che la maggior parte delle evidenze in tal senso vengono da studi in cui i soggetti con schizofrenia erano (o erano stati) in trattamento con antipsicotici. Gli studi moderni che hanno indagato la frequenza di diabete nei pazienti con schizofrenia sono comunque concordi nell'evidenziare un'aumentata prevalenza. Uno studio su 248 pazienti schizofrenici condotto in Giappone ha riportato una prevalenza dell'8,8%, rispetto al 5% nel gruppo di controllo. Una indagine condotta in Italia ha studiato la prevalenza di diabete in 95 pazienti con schizofrenia di età compresa tra 45 e 75 anni; il tasso di prevalenza calcolato nel campione è stato del 15,8%, dato considerevolmente più alto rispetto alle stime di iperglicemia calcolate nella popolazione generale in Italia. Un più recente lavoro, che ha utilizzato i dati raccolti nel contesto dello studio Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT), ha mostrato, nella schizofrenia, una prevalenza di diabete di tipo 2 nel corso della vita compresa tra l'11% e il 14,9%; nella popolazione generale, viceversa, i tassi variavano dall'1,2% (nell'età 18-44 anni) al 6,3% (nell'età 45-64 anni).

Antipsicotici e Rischio di Iperglicemia

Nonostante effetti sull'omeostasi del glucosio siano stati descritti anche per gli antipsicotici tipici e alcuni studi abbiano evidenziato un aumentato rischio di iperglicemia diabetica per clorpromazina, perfenazina e aloperidolo in confronto al non utilizzo di questi farmaci, una grande attenzione al rischio di iperglicemia è attualmente posta nei soggetti che usano gli antipsicotici di nuova generazione. Per quanto riguarda le segnalazioni presenti in letteratura, una recente revisione della letteratura ha individuato 30 segnalazioni relative a diabete mellito, iperglicemia e chetoacidosi diabetica in soggetti che utilizzavano la clozapina; in 6 di queste segnalazioni era tuttavia presente una storia familiare di diabete e, in 4, una storia personale di diabete. L'esposizione media alla clozapina prima della scoperta del diabete era di 124 giorni. In 15 casi, il disturbo metabolico si è risolto in seguito all'interruzione della terapia antipsicotica.

Per quanto riguarda l'olanzapina, sono state individuate 26 segnalazioni; in 8 casi si trattava di pazienti con una storia familiare positiva. L'esposizione media all'olanzapina prima della scoperta del diabete era di 135 giorni. Anche i data provenienti dal programma MedWatch della Food and Drug Administration suggeriscono che la clozapina, l'olanzapina, il risperidone e la quetiapina siano farmaci implicati nell'insorgenza di nuovi casi di iperglicemia diabetica. In particolare, sono state riportate 384 segnalazioni di iperglicemia relative alla clozapina, 237 all'olanzapina, 131 al risperidone e 46 alla quetiapina.

Negli ultimi anni sono state pubblicate numerose ricerche che analizzano database di prescrizioni farmacologiche con l'obiettivo di indagare l'associazione tra antipsicotici e insorgenza di iperglicemia. A differenza delle segnalazioni, che hanno valore aneddotico e servono a generare ipotesi solamente, questi studi permettono un maggior controllo delle variabili di confondimento ed hanno il pregio di coinvolgere un elevato numero di soggetti, elemento essenziale per riconoscere eventi avversi poco frequenti. Una revisione di questi studi ha individuato 8 studi, il più piccolo dei quali analizzava un campione di oltre 3.000 pazienti e il più ampio un campione di oltre 38.000 pazienti.

Dei 5 studi che riguardano la clozapina, 4 hanno concluso che l'assunzione di questo antipsicotico atipico sia un fattore di rischio di iperglicemia diabetica. L'analisi cumulativa dei dati ha mostrato che il rischio di iperglicemia nei giovani adulti (20-34 anni) trattati con clozapina, rispetto ai giovani adulti trattati con antipsicotici tipici, più che raddoppiava dopo 12 mesi di terapia. Per quanto riguarda il rischio associato al trattamento con risperidone, di 6 studi inclusi 4 non hanno evidenziato un aumento di rischio, uno ha suggerito un rischio elevato per i pazienti giovani ma non per quelli sopra i 40 anni, mentre in un ulteriore lavoro il rischio associato a risperidone è risultato aumentato sia in confronto a soggetti non in trattamento con risperidone che a soggetti in trattamento con aloperidolo. I 5 studi relativi all'uso dell'olanzapina hanno mostrato un rischio aumentato di sviluppare iperglicemia. L'analisi cumulativa dei dati ha mostrato che il rischio di iperglicemia nei soggetti trattati con olanzapina, rispetto ai soggetti trattati con antipsicotici tipici, aumentava di oltre 4 volte. In uno studio retrospettivo condotto su un campione di 5.837 soggetti, l'olanzapina è risultata associata ad un rischio di sviluppare diabete maggiore del risperidone, tenendo in considerazione altre variabili come l'etnia, l'età e la diagnosi. Il rischio di sviluppare iperglicemia è risultato più elevato per i pazienti in trattamento con olanzapina rispetto ai soggetti non in trattamento con antipsicotici.

La rassegna della letteratura ha evidenziato un solo trial clinico randomizzato e uno studio clinico non randomizzato. Lo studio clinico randomizzato, della durata di 14 settimane, ha valutato l'effetto di clozapina, olanzapina, risperidone e aloperidolo sui livelli di glucosio in 101 pazienti ospedalizzati con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo. Lo studio è stato diviso in un primo periodo di 8 settimane, che prevedeva un dosaggio fisso di ciascun farmaco, e in un successivo periodo di 6 settimane, che prevedeva un dosaggio variabile di ciascun farmaco. Al termine della prima fase dello studio si è evidenziato un aumento dei livelli glicemici nei pazienti in trattamento con clozapina e con aloperidolo. Nei pazienti in trattamento con olanzapina un aumento significativo dei livelli di glucosio si è evidenziato solo dopo il secondo periodo di 6 settimane di trattamento a dosaggio variabile. Non sono stati evidenziati cambiamenti significativi nei pazienti in trattamento con risperidone.

In questo studio, la tolleranza al carico di glucosio orale, valutata in 48 pazienti schizofrenici e in 31 soggetti sani non in trattamento, appaiati per l'indice di massa corporea e per età, ha evidenziato un aumento significativo dei livelli di glucosio nei pazienti in trattamento con olanzapina e clozapina rispetto a quelli in trattamento con antipsicotici tipici e rispetto ai controlli sani. L'olanzapina e la clozapina sono gli antipsicotici con il maggior numero di segnalazioni che si riferiscono all'insorgenza di iperglicemia; in aggiunta, i risultati degli studi metodologicamente più rigorosi sembrano confermare un rischio di iperglicemia diabetica più elevato nei soggetti trattati con questi farmaci rispetto a coloro che ricevono un trattamento con antipsicotici di vecchia generazione.

Suggerimenti Pratici

In letteratura i suggerimenti pratici ricordano di adottare dei provvedimenti prima dell'inizio del trattamento antipsicotico. Ogni paziente dovrebbe essere pesato e si dovrebbe misurare la glicemia. Dovrebbero essere valutati tutti gli eventuali fattori di rischio di diabete, come un'importante obesità, livelli alti di trigliceridi e una storia familiare di diabete. Il paziente deve essere informato della terapia che si intende intraprendere, degli eventuali effetti collaterali, incluso il possibile aumento di peso, e dei possibili sintomi che caratterizzano l'iperglicemia diabetica, come la poliuria e la polidipsia.

Durante il trattamento antipsicotico è importante tenere controllato periodicamente il peso corporeo, invitando i pazienti a mantenere un peso nella norma. La valutazione della glicemia dovrebbe essere ripetuta dopo 12 settimane di trattamento e poi regolarmente ogni anno, mentre la presenza di glicosuria andrebbe valutata ogni tre mesi. Il monitoraggio della glicemia dovrebbe essere più serrato nei pazienti con aumento di peso importante in un breve arco di tempo e in coloro che lamentano sete, poliuria o altri sintomi caratteristici del diabete. Queste misure possono aiutare nella diagnosi precoce di diabete e nel prevenire la chetoacidosi o altre complicanze di questo disturbo.

Altri Farmaci che Influenzano la Glicemia

Alcuni principi attivi possono anticipare l'appuntamento con il diabete in persone già predisposte. Altri creano situazioni di obesità o squilibri nella betacellula tali da provocare il diabete di tipo 2. Quasi sempre il gioco 'vale la candela' perché la terapia tiene a bada malattie ben più gravi. Alcune categorie di farmaci prescritti per terapie di lunga durata, in modo diversi, hanno come effetto secondario un marcato aumento della glicemia. In alcuni casi il pancreas riesce a reagire alla ‘sfida’ posta dal farmaco e mantenere comunque la glicemia nella norma, in altri casi dà luogo a quello che possiamo definire un ‘diabete temporaneo’. Più frequente il caso in cui la terapia slatentizza un equilibrio già instabile, è la ‘goccia che fa traboccare il vaso’ e anticipa un diabete che forse prima o poi si sarebbe manifestato comunque.

Corticosteroidi

I più comuni farmaci che possono creare o anticipare il diabete di tipo 2 sono i corticosteroidi o cortisonici. Sono principi attivi simili al cortisone naturalmente prodotto dall’organismo. Oltre a essere un potente anti-infiammatorio, il cortisone ha una azione esattamente opposta a quella dell’insulina. Cosa si può fare? Prima di tutto il medico che prescrive cortisonici per terapie di lunga durata valuterà il rischio che il paziente ha di sviluppare il diabete sulla base dei consueti fattori di rischio, poi potrà raccomandare l’esercizio fisico e una alimentazione povera di zuccheri semplici e un frequente controllo anche domiciliare della glicemia.

Statine

Le statine, utilizzate per abbassare il colesterolo, possono anche aumentare i livelli di zucchero nel sangue. Una meta-analisi del 2016 pubblicata su The Lancet ha rilevato che su 10000 pazienti trattati per 5 anni con statine sono stati diagnosticati 50-100 casi di diabete legati alla terapia. Purtroppo non dovrebbe a questo punto stupirti scoprire che, mediamente, le statine peggiorano anche i valori di glicemia nei pazienti già affetti diabete di tipo 2, che si traduce in un rischio maggiore di progressione della malattia.

Diuretici tiazidici e beta bloccanti

Il punto di equilibrio è meno chiaro per farmaci che non ‘salvano la vita’ ma contribuiscono a controllare dei fattori di rischio e che hanno delle alternative. È il caso dei diuretici tiazidici (Clorotiazide, Clortalidone, Idroclorotiazide, Triclormetiazide, Idroflumetazide, Metolazone, Chinetazone). Sono i ‘grandi vecchi’ tra i farmaci contro la pressione e i beta bloccanti di prima generazione. Cosa si può fare. Lo specialista che prescrive per lungo tempo farmaci che possono ‘far venire il diabete’ deve prendere in considerazione questi aspetti «dovrebbe mettere in guardia il paziente e consigliargli di modificare le sue abitudini di vita, aumentando l'esercizio fisico e riducendo le quantità di calorie in modo da compensare almeno in parte l'effetto dei farmaci che sta per prescrivere.

Glicemia: Meccanismi di Variazione e Farmaci Coinvolti

La glicemia è la quantità di glucosio presente nel sangue, essenziale per l'energia del corpo. Il suo livello è regolato principalmente da insulina e glucagone. L'ipoglicemia si verifica quando la glicemia è inferiore a 0,7 g/L, mentre l'iperglicemia si verifica quando è superiore a 1,1 g/L. Diversi farmaci possono influenzare questi livelli. L'iperglicemia è stata segnalata con i contraccettivi orali (soprattutto estrogeno-progestogeni), il diabete deve essere preso in considerazione nella scelta della pillola.Al contrario, l'aspirina o i FANS (ibuprofene) in dosi elevate possono causare ipoglicemia, questo fatto deve essere preso in considerazione. Si raccomanda la vigilanza con beta-bloccanti (e alcol) i cui effetti possono mascherare i segni clinici dell'ipoglicemia.

Durante la terapia con corticosteroidi a lungo termine, si raccomanda una dieta povera di sale e zuccheri veloci. La terapia con corticosteroidi influisce sul metabolismo dei carboidrati e può portare al diabete a lungo termine.

Gestione e Monitoraggio

Il monitoraggio regolare della glicemia è raccomandato per i diabetici di tipo 1 (a volte di tipo 2). Nei diabetici, una glicemia controllata è essenziale per un trattamento efficace, quindi l'automedicazione concomitante deve essere usata con cautela. In effetti, le interazioni tra i farmaci non sono rare e a volte causano effetti negativi o possono modificare il trattamento in corso. Se si riscontrano segni clinici insoliti a seguito di un cambiamento del trattamento o del dosaggio, parlate con un operatore sanitario, ma non interrompete mai il trattamento senza il parere del medico.

Antidiabetici: Tipi e Modalità d'Uso

Gli antidiabetici sono farmaci che aiutano a mantenere i livelli di glicemia nella norma e ad alleviare i sintomi del diabete. Esistono diverse tipologie: l'insulina, molecola che riduce i livelli di zuccheri nel sangue come farebbe l'insulina naturalmente prodotta dal pancreas e gli antidiabetici orali, che possono agire aumentando la produzione di insulina da parte del pancreas o riducendo la secrezione di glucagone (l'altro ormone che controlla gli zuccheri nel sangue), il fabbisogno di insulina dell'organismo, la sintesi di glucosio nel fegato o agendo sull'assorbimento del glucosio o sugli acidi grassi liberi.

Gli effetti collaterali associati alle terapie a base di antidiabetici variano a seconda del farmaco preso in considerazione. In generale, la terapia con i farmaci daassumere per via orale può scatenare problemi a livello gastrointestinale, cutaneo, ematico e della vista. In alcuni casi si può verificare anche un aumento degli enzimi epatici.