Esami del Sangue per Diagnosi Alzheimer: Scopri Come Rivelano la Demenza Precoce!

Negli oltre 100 anni trascorsi dalla descrizione anatomopatologica del primo caso di demenza senile, gli scienziati hanno cercato di descrivere in modo via via più preciso la malattia di Alzheimer.

Ammontano a circa il 6% degli over 60 e al 20% degli over 80, il totale di individui che, nel nostro Paese, vengono colpiti da quella che rappresenta la più comune causa di demenza.

Tra le varie forme di demenza che particolarmente preoccupano c'è la malattia di Alzheimer poiché l’età rappresenta un fattore di rischio ben noto. Tuttavia, i mutamenti nel cervello possono iniziare anche più di dieci anni prima della comparsa dei sintomi.

Infatti, durante questa fase molto precoce della malattia, nel cervello si verificano già alcuni cambiamenti, tra cui l’accumulo anomalo di proteine, come la proteina tau e l’amiloide-β. Sfortunatamente, però, la diagnosi di Alzheimer avviene spesso dopo la comparsa di problemi di memoria o altri sintomi, che indicano che la malattia sta progredendo da diversi anni.

Ciò evidenzia l’utilità di sviluppare un metodo non invasivo per ottenere una diagnosi precoce. Ma è davvero possibile identificare il rischio di sviluppare demenza molti anni prima della diagnosi? Recenti studi sembrano avvicinarci sempre di più verso una diagnosi precoce delle demenze e della malattia di Alzheimer, prima della comparsa dei sintomi.

Il Ruolo dei Biomarcatori negli Esami del Sangue

Negli studi clinici sulla malattia di Alzheimer (AD) vengono normalmente utilizzati esami del sangue che valutano la presenza di alcuni biomarker della malattia, come la proteina beta amiloide, il neurofilamento leggero (NfL), la proteina fibrillare acida della glia (GFAP), la tau fosforilata (p-tau).

Gli esami del sangue, da affiancare ai test che valutano la memoria e altre funzioni cognitive, potrebbero avere un ruolo importante anche per la diagnosi precoce della malattia e per il monitoraggio delle terapie.

L'Importanza della Diagnosi Precoce

«La diagnosi di Alzheimer è un processo complesso -afferma Praticò-. Tuttavia il progresso che si è osservato negli anni è sorprendente. In passato, quando si parlava di demenze, nessuno usava il termine Alzheimer, poiché si pensava che fossero parte dell’invecchiamento.

La diagnosi, quindi, è stata per molto tempo trascurata e solo negli anni ’90 si è iniziato a capire che le demenze sono delle malattie vere e proprie e che possono essere racchiuse in diverse categorie. Oggi abbiamo strumenti a disposizione con cui riusciamo nel 95% dei casi ad avere una diagnosi di Alzheimer accurata grazie allo sviluppo delle tecnologie.

Dieci anni fa, invece, la diagnosi avveniva solo post-mortem su reperti autoptici. Le demenze purtroppo non presentano sintomi chiari ma sono il risultato di un processo lento e cronico che, quando si manifesta con chiarezza, è l’espressione di una malattia che è già presente da diversi anni. Ad oggi, purtroppo, non abbiamo a disposizione test che permettano di identificarle in anticipo.

Tuttavia una diagnosi precoce come per tutte le malattie avrebbe un impatto drammatico sul decorso delle demenze. Avere a disposizione dei biomarcatori che indichino in modo preciso il rischio di sviluppare la malattia sarebbe, quindi, molto utile e potrebbe aiutare a cambiare la storia clinica dei pazienti. Gli studi più recenti confermano che amiloide-β e proteina tau sono degli importanti biomarcatori che precedono la manifestazione clinica della malattia.

Recenti Scoperte e Studi sui Biomarcatori

Secondo un recente studio, pubblicato sulla rivista Nature Aging, la diagnosi precoce della malattia di Alzheimer sarà presto possibile grazie a un esame del sangue in grado di rilevare la patologia e altre forme di demenza in uno stadio molto precoce, prima della comparsa dei sintomi.

I ricercatori del team di Shanghai hanno analizzato campioni di sangue di oltre 50.000 adulti sani, raccolti nella UK Biobank, 1.417 dei quali avevano sviluppato demenza negli ultimi 14 anni. È stato osservato che alti livelli ematici di quattro proteine -GFAP, NEFL, GDF15 e LTBP2- erano fortemente associati alla comparsa di demenza.

Inoltre queste proteine erano più elevate nel sangue già dieci anni prima che i pazienti cominciassero a mostrare i primi sintomi. In particolare, le persone con alti livelli di GFAP nel sangue, sembrano avere più del doppio delle probabilità di sviluppare demenza rispetto alle persone con livelli nella norma, e hanno quasi tre volte più probabilità di sviluppare l’Alzheimer.

La ricerca presentata ha, quindi, identificato biomarcatori molto promettenti da includere in un metodo di screening per la malattia di Alzheimer basato sull’esame del sangue. Questi biomarcatori potrebbero portare a diagnosi più precoci, consentendo così un intervento più tempestivo.

Un altro studio molto recente, condotto in Cina e pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha invece analizzato il liquido cerebrospinale (CSF) di più di 600 pazienti con malattia di Alzheimer, comparandolo con quello di altrettanti individui sani in un periodo di 20 anni, per identificare dei biomarcatori in grado di predire lo sviluppo della malattia.

Sono state individuate alcune molecole la cui presenza differiva nelle persone con malattia di Alzheimer, già diversi anni prima della diagnosi. Ad esempio, un tipo specifico di amiloide-β risul-tava alterata già 18 anni prima della diagnosi e la proteina tau 10 anni prima.

Questo studio ha confermato che queste proteine iniziano ad accumularsi nel cervello delle persone che svilupperanno l’Alzheimer anche molti anni prima, anche nella popolazione orientale.

Nuovi Test e Tecnologie

L’applicazione su larga scala di questi test rappresenta però una sfida logistica, perché richiede un esame dei campioni raccolti in tempi stretti e con controllo della temperatura.

Test Pungidito per i Biomarker dell'Alzheimer

All’ultima edizione dell’Alzheimer’s Association International Conference (AAIC), che si è svolta lo scorso luglio ad Amsterdam, sono stati presentati i risultati di uno studio pilota che ha utilizzato un esame del sangue per i biomarker dell’AD con puntura del dito (Finger-Prick Blood Test). Il principale vantaggio di questo test, oltre alla facilità di esecuzione, è che per questo esame è sufficiente far cadere una sola goccia di sangue su una striscia di carta dove si asciuga e rimane a temperatura ambiente.

Per verificare l’accuratezza del test, i ricercatori hanno reclutato 77 volontari che frequentavano una clinica neurologica a Barcellona. In un sottogruppo di 28 pazienti, i ricercatori hanno anche ottenuto campioni di liquido cerebrospinale, che rappresentano il “gold standard” per la diagnostica dell’AD. I risultati hanno mostrato un “rapporto estremamente buono” tra le informazioni ricavate dal sangue con il metodo normale e quelle ottenute da una sola puntura del dito.

Nicholas Ashton, professore associato, all’Istituto di Neuroscienze e Fisiologia, dell’Università di Goteborg in Svezia, ha detto: possiamo misurare NfL, GFAP e tau 217 fosforilata, marcatori noti per l’AD, il tutto con una singola puntura del dito, il che significa che non è necessario fare la centrifugazione, non è necessario congelare il campione, e l’esame può essere fatto ovunque.

Se i risultati verranno confermati su scala più ampia l’esame potrebbe essere facilmente affiancato ai test per le funzioni cognitive. Ciò non solo potrebbe facilitare la diagnosi precoce, ma potrebbe anche essere utilizzato per monitorare regolarmente la risposta al trattamento dei farmaci. Ashton ha osservato che ciò è particolarmente importante ora che stanno diventando disponibili farmaci modificanti la malattia.

Diagnosi di Alzheimer nelle Cure Primarie

Un altro studio presentato all’AAIC ha dimostrato che un esame del sangue per cercare i biomarker della demenza può aumentare l’accuratezza diagnostica nel setting delle cure primarie.

Lo studio ha incluso 307 pazienti (età media, 76 anni) con disturbi cognitivi in 25 ambulatori di medicina generale in Svezia. Dopo un esame standard, che in genere prevedeva screening cognitivo, valutazione clinica ed esclusione di cause secondarie, ai medici di base è stato chiesto quale pensavano fosse la causa più probabile del deterioramento cognitivo e quanto fossero sicuri della loro diagnosi.

Gli investigatori hanno scoperto che l’accuratezza delle diagnosi del medico era di circa il 55%, mentre saliva all’87% utilizzando biomarcatori.

Secondo Sebastian Palmqvist, professore associato della clinical memory research unit, Università di Lund in Svezia: è molto difficile per i medici di base fare una diagnosi accurata di AD.

Test di Rilevamento dell'Amiloide nel Sangue

L’azienda C2N ha annunciato la messa a disposizione di un test in grado di rilevare proprio la presenza di amiloide nel sangue: tramite un’irrisoria quantità di sangue prelevata dal braccio del paziente i loro laboratori sarebbero in grado, con una spettrometria di massa, di misurare la concentrazione di amiloide β42 e β40 e di rilevare la presenza delle isoforme dell’apoE, elaborando un “Punteggio di Probabilità di Amiloide”.

Il referto viene inviato al medico del paziente con l’informazione della presenza di placche di beta-amiloide nel cervello, stadiata in lieve, intermedia o alta.

La D-serina come Biomarcatore

Si chiama D-serina. È un amminoacido che permette, in base al livello riportato, di stabilire la regolare, o meno, attività di neurotrasmissione.

«L’analisi si basa sulla componente sierica di persone che si trovano nella fase precoce a cui viene diagnosticata questa patologia. Ci siamo concentrati su una coorte di 42 persone tra i 64 e gli 87 anni d’età, comprese quelle sane. Sarebbe stato impossibile fare una correlazione semplicemente tra soggetti più giovani e meno giovani, quindi dovevamo necessariamente paragonare fasce d’età uguali.

Abbiamo utilizzato una metodica chiama HPLC (la cromatografia liquida a elevata prestazione, ndr), una tecnica che permette di dosare quantità infinitesimali degli amminoacidi di nostro interesse presenti nel campione di sangue e di distinguere le molecole marker della malattia.

«Già dai dati preliminari che abbiamo presentato in occasione di un congresso internazionale specifico sugli amminoacidi, siamo riusciti a dimostrare che i livelli di D-serina nel siero erano alterati in misura direttamente proporzionale alla gravità della malattia.

«In realtà ci siamo concentrati su un gruppo di persone colpite da questa malattia senza altri tipi di comorbidità o di demenza. In più, nessuno è stato trattato farmacologicamente, perché il nostro obiettivo era quello di analizzare possibili alterazioni delle molecole a causa della patologia e non di eventuali terapie in corso.

«Siamo ancora in una fase sperimentale.

«La strategia è quella di partire da chi ha avuto casi in famiglia e ottenere una validazione di quello che è il potenziale di questo marker diagnostico.

Test Sierologico Combinato per la Diagnosi di Alzheimer

In questo studio un test sierologico combinato, messo a punto dai ricercatori svedesi ed eseguito su pazienti con deficit cognitivo, ha mostrato un tasso di accuratezza superiore al 90% per la diagnosi di Alzheimer.

Gli esami del sangue nella diagnosi di Alzheimer servono a quantificare la presenza di alcuni biomarker noti della malattia, tra cui la proteina tau fosforilata 217 (p-tau217). Per questo nuovo studio sono stati reclutati oltre 500 anziani da ambulatori di assistenza primaria svedesi e quasi 700 da cliniche specializzate, i ricercatori svedesi hanno utilizzato un test (chiamato PrecivityAD2) che misura anche il rapporto tra due tipi di beta amiloide (beta 42/beta 40).

L’accumulo di proteina beta amiloide è, infatti, un altro indicatore della malattia.

In uno studio precedente, il team dei ricercatori svedesi ha definito i livelli di queste molecole necessari per confermare una diagnosi di malattia di Alzheimer.

Per valutare l’apporto che possono dare all’accuratezza diagnostica gli esami del sangue i ricercatori hanno confrontato i risultati degli esami del sangue con quelli di un esame del liquido spinale o di una scansione PET. Hanno anche confrontato l’accuratezza diagnostica dell’esame del sangue con quella delle valutazioni cliniche standard, che includono un esame fisico, test cognitivi e una TAC cerebrale.

Accuratezza Diagnostica Migliorata con Esami del Sangue

Con gli esami del sangue si è raggiunta un’accuratezza diagnostica del 91% (IC 95%, 86-96%) rispetto a quella del 61% (IC 95% CI, 53-69%) ottenuta con la valutazione standard dai medici di base e del 73% (IC 95% 68-79%) dagli specialisti.

Ulteriori analisi hanno rilevato che la misurazione della sola p-tau217 ha prodotto risultati simili all’utilizzo del test combinato. Uno degli autori dello studio, Oskar Hansson dell’Università di Lund, ha dichiarato: consideriamo questo un passo importante verso l’implementazione clinica di un esame del sangue per l’Alzheimer.

I prossimi passi includono la definizione di linee guida chiare su come un esame del sangue per l’Alzheimer può essere utilizzato nella pratica clinica, preferibilmente utilizzando questi test prima nelle cure specialistiche e poi nelle cure primarie.

Si tratta di un esame basato sulla rilevazione della proteina tau 217: si tratta di un biomarcatore specifico proprio dell’Alzheimer che, pur essendo considerato molto utile, ha una disponibilità di test assai limitata.

Sono stati 786 i pazienti coinvolti nello studio condotto all’università di Göteborg in Svezia, di cui 504 donne e 282 uomini. Lo studio ha mostrato un’accuratezza del test sulla proteina tau 217 pari a quella dei biomarcatori presenti nel liquido cerebrospinale nell’individuare le condizioni anomale di amiloide β (Aβ) e tau.

A questo va aggiunto che i ricercatori svedesi sono stati in grado di classificare il rischio di sviluppare la malattia in base ai livelli di proteina tau presente nel sangue: più il valore era alto, più la patologia era probabile o addirittura in stato avanzato.

Acetil-L-carnitina e Carnitina Libera come Indicatori

Un recente studio condotto dai neuroscienziati della NYU Langone Health ha rivelato che il declino nei livelli ematici di due molecole naturali dell’organismo è strettamente correlato con il peggioramento della malattia di Alzheimer, soprattutto nelle donne.

La ricerca ha evidenziato che i livelli ematici di acetil-L-carnitina e carnitina libera si riducono in modo significativo nelle donne con Alzheimer, già a partire dai primi sintomi di decadimento cognitivo lieve. Nei casi di stadio avanzato, il declino è ancora più marcato.

Al contrario, negli uomini, solo l’acetil-L-carnitina presenta un calo significativo. I ricercatori hanno misurato i livelli delle due molecole in 93 volontari con diversi gradi di compromissione cognitiva, confrontandoli con 32 soggetti sani.

L'analisi ha confermato che il monitoraggio di acetil-L-carnitina e carnitina libera nel sangue riflette accuratamente la presenza di beta-amiloide e proteina tau, biomarcatori noti dell'Alzheimer. L'accuratezza nella diagnosi della gravità della malattia è passata dall'80% al 93% combinando entrambi i metodi di misurazione.

Al momento, i biomarcatori dell'Alzheimer vengono rilevati tramite procedure invasive come i prelievi di liquido cerebrospinale. Un semplice test del sangue potrebbe invece rivoluzionare la diagnosi e il monitoraggio della progressione della malattia, rendendolo meno doloroso e rischioso.

Lo studio approfondisce anche le connessioni tra l’acetil-L-carnitina e la salute mentale. La ricerca precedente del team della dott.ssa Nasca ha mostrato che la carenza di acetil-L-carnitina è associata a disturbi dell’umore e a episodi di depressione severa. Questo elemento potrebbe essere una chiave per comprendere meglio come la depressione, soprattutto nei pazienti con un passato di traumi, possa evolvere verso forme di demenza. I ricercatori intendono approfondire le dinamiche che regolano la produzione diacetil-L-carnitina e il suo ruolo nei meccanismi cerebrali.