Interpretazione Cruciale degli Esami del Sangue nel Follow-Up Oncologico: Guida Completa per Pazienti e Medici

Il follow-up oncologico è il periodo conclusivo delle cure che prevede controlli periodici con esami del sangue, fisici e altri tipi di test. È un momento delicato ed è importante fare un bilancio su quanto avvenuto durante la malattia. Il bilancio parte dal lavoro dell’elaborare il lutto per la persona che si era prima della malattia. La durata del follow up oncologico è differente per ogni paziente. Generalmente i pazienti hanno appuntamento di follow up oncologico con il medico ogni 3 o 4 mesi per i primi 2 - 3 anni dopo il trattamento.

Concluse le terapie, la paziente deve sottoporsi a controlli periodici che comprendono visite mediche, alcuni esami strumentali (mammografia bilaterale con/senza ecografia mammaria) e analisi del sangue. È questo ciò che i medici definiscono convenzionalmente follow-up. La frequenza dei controlli è inizialmente ravvicinata (sei mesi) fino al quinto anno, poi annuale fino al decimo anno). Se nei periodi di intervallo tra un controllo e l’altro la paziente ha dei problemi o avverte nuovi sintomi, la paziente deve contattare il medico di famiglia o l’oncologo.

Importanza del Follow-Up

Molto spesso, al termine delle cure oncologiche si tende a sottovalutare l’importanza delle visite di controllo. Questo è un errore. I controlli sono necessari perché purtroppo il cancro è una patologica cronica che può ripresentarsi anche dopo tantissimi anni dalla diagnosi. La frequenza dei follow up è variabile e può durare anche decenni.

I controlli di base per un follow-up efficace sono i seguenti:

Visite mediche per verificare lo stato di salute generale
Esami del sangue soprattutto il dosaggio dei marker tumorali
Esami strumentali (TC, RMN, scintigrafia, ecografia, RX, PET, colonscopia…) per escludere o individuare la presenza di un’anomalia

Marcatori Tumorali: Cosa Sono e Come Interpretarli

I marker tumorali sono sostanze che possono avere concentrazioni elevate quando si stia sviluppando un tumore nel corpo. Si tratta di sostanze che sono prodotte direttamente dai tumori o che vengono “liberate” quando nel corpo si sta sviluppando una neoplasia, in risposta a tale anomalia. Queste sostanze sono rilevabili nel sangue. Per specificare meglio, occorre dire che molte di queste molecole sono prodotte sia da cellule non tumorali che da cellule neoplastiche. I marcatori non sono tutti identificativi di un solo tipo di cancro.

Proteine e cellule tumorali circolanti sono due tra le tipologie di marcatori più comunemente misurabili attraverso normali analisi del sangue di solito eseguite a digiuno. Le prime sono sostanze proteiche in genere prodotte dal tumore, mentre le seconde sono cellule neoplastiche che si “staccano” dal tumore e viaggiano nel sangue.

In generale vengono sfruttati per scoprire, diagnosticare o monitorare un tumore. Ma sebbene livelli alti di alcuni marcatori possano suggerire un accrescimento tumorale, da soli questi valori non sono sufficienti a darci la certezza di una diagnosi. Marker tumorali leggermente alterati possono essere giustificati da condizioni assolutamente benigne. Possiamo considerare il marker come un segnale di allarme, una spia concreta di possibile neoplasia. In alcuni casi i valori dei marker possono fornire indicazioni abbastanza attendibili sulla stadiazione del tumore o sull’andamento della chemioterapia in caso di diagnosi accertata e trattamento in corso. Possono rientrare quindi fra i parametri prescritti tra le analisi del sangue dei pazienti oncologici e nei controlli periodici successivi ad una remissione completa della malattia.

Dato ciò come premessa, un marker tumorale positivo è sempre e comunque un indizio da non sottovalutare.

Esempi di Marcatori Tumorali e le Loro Correlazioni

CA 125: Indicativo di cancro alle ovaie, primitivo o recidivante, e di cancro al seno recidivante. Spesso, negli stadi iniziali, questa patologia viene scambiata per una cisti ovarica: in caso di sospetto tumore viene eseguito il dosaggio del CA 125 e di altri due markers, CA 19-9 e CEA. Se i marker tumorali non sono alti (cioè sono negativi) è probabile che si tratti di una cisti ovarica.
Beta-HCG (Gonadotropina corionica umana): È un ormone prodotto dalla placenta in gravidanza, che di norma dovrebbe essere assente nelle donne non incinte.
HE4: Utilizzato per la diagnosi del tumore dell’ovaio, viene spesso dosato in associazione con il marker CA-125 per differenziare il carcinoma ovarico dall’endometriosi. Viene anche usato per la scelta del trattamento terapeutico più opportuno. Inoltre, viene sfruttato per il monitoraggio in fase di cura.
KI67: È un indice di crescita proliferativa del tumore della mammella.
PSA (Antigene Prostatico Specifico): Il PSA rappresenta un indicatore di una neoplasia prostatica in accrescimento. L’acronimo sta per antigene prostatico specifico, una sostanza prodotta dalla prostata che assume valori compresi entro un certo range di normalità. Quando, però, il PSA è alto o altissimo, questo rappresenta un segnale di allarme. I valori normali di PSA vanno da 0.0 a 4.0 ng/mL (nanogrammi per millilitro di sangue) e sono bassi nei giovani e più vicini a 4 quanto più ci si avvicina all’età avanzata, per il normale aumento di volume della prostata. Valori compresi tra 4 e 10 ng/ml indicano che potrebbe essere presente una prostatite, una ipertrofia prostatica benigna (IPB) o maligna (carcinoma prostatico).
AFP (Alfafetoprotiena): Questa proteina è di norma presente in bassissime concentrazioni nel sangue di un adulto e si alza in caso di malattie del fegato, inclusi i tumori. I suoi valori possono aumentare anche in caso di cancro del testicolo e dell’ovaio.
Beta 2-microglobulina: È di supporto nel valutare la gravità e la prognosi di alcuni tipi di malattia, fra cui il mieloma multiplo e il linfoma, e i tumori gastrointestinali, cioè dell’intestino (colon-retto), del fegato (epatocarcinoma) e del pancreas.
LHD: Può essere usato come marker tumorale per le neoplasie del testicolo, per il linfoma, il melanoma e il neuroblastoma.
Cellule tumorali circolanti di origine epiteliale: Si riscontrano nei tumori metastatici, in particolare del seno, della prostata e del colon.
Cellule dendritiche e cellule NK: Sono state riconosciute come marker tumorali con largo significato prognostico per il neuroblastoma, il tumore solido extracranico più comune dei bambini.
Citocheratina 19 (Cyfra 21-1): Alti valori possono segnalare un tumore del polmone, primario o recidivante.
VES e proteina C-reattiva (PCR): Tra i possibili indizi che segnalano la presenza di una forma tumorale vi sono anche alti livelli di due indici infiammatori normalmente usati per rilevare infezioni o malattie autoimmuni.

Affidabilità dei Marcatori Tumorali

I marker tumorali sono affidabili per la diagnosi di un tumore? Sì e no. Si tratta di indicatori che hanno molti pro, e altrettanti contro. Per poter essere considerati davvero attendibili devono infatti verificarsi condizioni specifiche. Alcuni marker sono più attendibili di altri nell’ipotizzare una diagnosi, altri per confermarla, in associazione con altri strumenti diagnostici più precisi. Un falso negativo (marker tumorali bassi e quindi “buoni” in presenza di neoplasia) ci può far tirare un sospiro di sollievo laddove, al contrario, dovremmo preoccuparci.

Ma alcune di queste sostanze vengono normalmente prodotte anche dalle cellule sane del corpo, e talvolta i loro livelli risultano elevati anche in chi non abbia un tumore. Per tale ragione questi “marcatori” tumorali sono spesso oggetto di controversia da parte dei medici stessi, che temono i “falsi” (negativi e positivi).

Proteina C-Reattiva (PCR)

La proteina c-reattiva non è solo un indicatore di infiammazione interna, perché tale sostanza prodotta dal fegato partecipa attivamente al processo infiammatorio. Tuttavia, non è un segnale specifico di cancro, sebbene alti livelli possano farlo sospettare. Una pcr elevata è indicativa di malattie cardiache, tumori, malattie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide, il diabete, e persino di condizioni di obesità.

Elettroforesi Sieroproteica: Un Approfondimento

L'elettroforesi è una tecnica utilizzata nell'ambito delle analisi di laboratorio che sfrutta la massa molecolare e la carica elettrica delle proteine, per valutarne la quantità e la qualità. In particolare, quest'esame consente di separare le proteine in cinque frazioni: albumina, alfa 1 globuline, alfa 2 globuline, beta globuline e gamma globuline. L'alterazione del rapporto tra questi tipi di proteine è indicativa di alcune condizioni patologiche.

Chiamata anche elettroforesi proteica o protidogramma, quest'esame è realizzato adottando un metodo molto particolare: al campione è applicato un campo elettrico, grazie al quale le proteine si "raggruppano" per tipologia. Ciascuna delle proteine che permette di analizzare l'elettroforesi, infatti, ha una propria massa molecolare e una carica elettrica, che consente loro di rispondere alla sollecitazione, fornita dalla corrente continua, in un modo caratteristico.

L'elettroforesi è un'analisi di laboratorio che fornisce importanti informazioni circa la quantità di proteine presenti nel siero sanguigno o in altri campioni biologici e, per ogni frazione, rivela se siano presenti delle anomalie in termini di qualità. Il risultato dell'elettroforesi permette di esaminare la concentrazione di questi parametri: l'eventuale alterazione del rapporto tra questi gruppi di proteine si osserva durante alcuni stati patologici. Le proteine plasmatiche sono indicatori molto importanti: eventuali alterazioni delle loro concentrazioni possono segnalare la presenza di numerose malattie. In laboratorio, l'elettroforesi è una delle tecniche più utilizzate per analizzare la composizione qualitativa e quantitativa delle proteine.

Frazioni Proteiche Analizzate

Albumina: È la più abbondante proteina nel siero, nonché una delle più importanti dell'organismo. Questa viene sintetizzata dal fegato ed è contenuta soprattutto nei liquidi interstiziali e nel plasma, dove rappresenta, da sola, circa la metà delle proteine circolanti.
Globuline alfa 1 e 2: Svolgono principalmente una funzione di trasporto dei lipidi, dei grassi del sangue e degli ormoni.
Beta globuline: Trasportano le sostanze presenti nel sangue; tra le più note proteine di questo gruppo vi sono la transferrina (deputata al trasporto del ferro) e la beta-2 microglobulina.

Tipi di Elettroforesi

Elettroforesi sieroproteica (esame del sangue): Per ottenere il tracciato elettroforetico sul siero è necessario sottoporsi ad un semplice prelievo di sangue dalla vena di un braccio.
Elettroforesi delle proteine urinarie (analisi delle urine): È necessario raccogliere una piccola quantità di urine in un apposito contenitore sterile.
Elettroforesi delle PROTEINE DEL LIQUOR: può essere prescritta quando si sospetta la diagnosi di sclerosi multipla.

Preparazione all'Esame

Prima del prelievo ematico, alcuni laboratori potrebbero richiedere di osservare un digiuno di almeno 10-12 ore. Alcuni medicinali possono influenzare l'esito dell'elettroforesi, pertanto è consigliabile segnalare al medico eventuali terapie in corso. Bisogna sempre ricordare che i valori di riferimento possono cambiare da un laboratorio ad un altro.

Gammopatia Monoclonale di Incerto Significato (MGUS)

Il reperto casuale di un picco monoclonale (PM) nell’elettroforesi delle proteine di un paziente rappresenta un evento che pone il medico di fronte alla decisione di cosa fare e che peso attribuire al dato analitico. Il riscontro di un PM è frequente ed occasionale, con una prevalenza in soggetti asintomatici di età> 50 anni (1). Il termine gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS) indica la presenza di un PM nel siero di soggetti senza evidenti manifestazioni di mieloma multiplo (MM), malattia di Waldenstrom (MW) o di amiloidosi da catene leggere (AL). La MGUS è caratterizzata da un picco M< 3.0 g/dl e da un infiltrato midollare di plasmacellule < 10% in assenza di danno d'organo, ossia nessuna proteina monoclonale o solo modeste quantità di catene leggere monoclonali nelle urine e l'assenza di caratteristiche CRAB (cioè, ipercalcemia, insufficienza renale, anemia e lesioni ossee) correlate alla proteina M (2,3). Di fronte a una MGUS, che si può manifestare nei più differenti contesti clinici, è cruciale il monitoraggio nel tempo di alcuni parametri emato-chimici adeguati a riconoscere i casi che rimangono stabili da quelli che evolvono verso una gammopatia sintomatica in cui è necessario il trattamento.

MGUS: Significato e Probabilità di Evoluzione

Abbandonata la primitiva classificazione di gammopatia monoclonale “benigna” (“idiopatica”, “asintomatica”, “criptogenetica” ), il corpo di conoscenze sull’epidemiologia ed evoluzione della MGUS si è strutturato intorno ai lavori di Robert Kyle (3,4,5)della Mayo Clinic di Rochester (Minnesota, USA) che, in uno studio osservazionale iniziato negli anni 70’ del secolo scorso, ha analizzato una serie di casi dimostrando come questa condizione non può essere considerata “benigna” per la capacità di evolvere, in una significativa percentuale di soggetti, verso una forma “maligna”. La tesi è stata confermata nello studio di follow up a 25 anni (3)sui 241 soggetti originali della serie, nei quali la probabilità di evoluzione aumentava progressivamente nel tempo, passando dal 17% a 10 anni al 39% a 25 anni, con una mediana di sopravvivenza di poco più bassa rispetto alla popolazione normale. Senza identificare indici predittivi di evoluzione il messaggio principale dello studio era che il rischio di evoluzione maligna di una MGUS persiste anche dopo 30 anni di follow up (3).

Fattori di Rischio nella MGUS

Tra i diversi fattori di rischio correlati all'ospite sono stati identificati:

l'aumento dell'età e il sesso maschile - sono forti fattori di rischio per la presenza di MGUS (6).
la razza e la storia familiare. I neri negli Stati Uniti hanno il doppio delle probabilità rispetto ai bianchi di avere MGUS (6).
la familiarità - i parenti di primo grado di pazienti con MGUS o MM hanno un rischio da 2 a 3 volte maggiore di sviluppare MGUS rispetto alle persone senza tale relazione familiare.
la malattia di Gaucher è associata allo sviluppo di MGUS
l'obesità (definita come indice di massa corporea >30 kg/m2)
le malattie auto-immuni
i pesticidi per esposizione ambientale.

Aspetti Rilevanti per la Pratica Clinica

Regressione: La scomparsa dell proteina M può avvenire in circa il 2-5% delle MGUS. Si può osservare se si interrompe una terapia immunosoppressiva o iniziato un trattamento in caso di malattie autoimmuni o infezioni(7).
Progressione: Un MM è sempre preceduto da una MGUS, mentre nella maggior parte dei casi di MW non si conosce quando questa malattia sia preceduta da una MGUS IgM. La MGUS ha un tasso di progressione verso il MM del 1% / anno. Non c’è riduzione del rischio di progressione anche dopo 25 - 35 anni di follow up (7).
MGUS secondaria: è una condizione che può presentarsi in soggetti con MM sottoposti a trapianto autologo nel 10-73% dei casi. Non rappresenta una ripresa di malattia o una nuova malattia e non richiede trattamento (7).

MGUS e Possibili Condizioni Associate

Una MGUS è spesso un riscontro occasionale nel work-up di altre malattie (7) tra cui:

Infezioni - il rischio è aumentato di 2 volte rispetto a una popolazione di controllo sia per le infezioni batteriche che virali.
Osteoporosi - il rischio è aumentato per osteoporosi e fratture (assiali>distali).
Neoplasie - il rischio è aumentato di 2-8 volte comprese le sindromi mielodisplastiche, la leucemia mieloide acuta e la policitemia vera.
Trombo-embolie - il rischio è aumentato di 2-3 volte.

Follow Up a Lungo Termine

Il follow up a lungo termine tende ad ottimizzare le scadenze dell’esame clinico e dei controlli di laboratorio (determinazione quantitativa della proteina M, emocromo completo, creatinina e calcio) in base al rischio di progressione e all’aspettativa di vita (9).

Tabella Riassuntiva del Follow-Up in Base al Rischio di MGUS

Rischio MGUS	Aspettativa di Vita	Follow-Up
Basso	> 5 anni	A 6 mesi e poi, se stabile, ogni 1-2 anni o nessun follow up e accertamenti solo in caso di comparsa di sintomi suggestivi di progressione.
Non a basso rischio	> 5 anni	A 6 mesi e poi ogni anno.
A catene leggere	> 5 anni	A 6 mesi e poi ogni anno.