Esame Urine e Tumore alla Prostata: Scopri i Nuovi Biomarcatori Rivoluzionari per una Diagnosi Precisa!

Il tumore della prostata ha origine dalle cellule presenti all'interno della ghiandola prostatica, che cominciano a crescere in maniera incontrollata. La prostata è presente solo negli uomini, è posizionata di fronte al retto e produce una parte del liquido seminale rilasciato durante l'eiaculazione. In condizioni normali ha le dimensioni di una noce, ma con il passare degli anni o a causa di alcune patologie, può ingrossarsi fino a dare disturbi soprattutto di tipo urinario. Questa ghiandola è molto sensibile all'azione degli ormoni, in particolare di quelli maschili, come il testosterone, che ne influenzano la crescita.

In Italia il cancro della prostata è il tumore più diffuso nella popolazione maschile. Secondo le ultime stime del rapporto AIOM-AIRTUM “I numeri del cancro in Italia 2024”, in Italia nel 2024 sono stati registrati circa 40.192 nuovi casi di tumore della prostata. Nonostante l’incidenza elevata, la probabilità che la malattia abbia un esito infausto è bassa, soprattutto se si interviene in tempo. La sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi si attesta infatti al 91%, una tra le percentuali più alte in caso di tumore, soprattutto se si tiene conto dell'avanzata età media dei pazienti. Attualmente sono circa 485.000 gli uomini che convivono con una diagnosi di carcinoma prostatico.

L'incidenza, cioè il numero di nuovi casi registrati in un dato periodo di tempo, è cresciuta nell’ultimo decennio in concomitanza con la maggiore diffusione di esami, come il test del PSA che, seppure non dia esiti sempre conclusivi, hanno comunque portato a un aumento dei casi diagnosticati. La crescente consapevolezza dei limiti dell’esame del PSA per la diagnosi del tumore della prostata, ha però anche determinato una riduzione del suo utilizzo e, di conseguenza, una stabilizzazione dei tassi di incidenza.

Chi è a rischio? Fattori di rischio e prevenzione

Uno dei principali fattori di rischio per il tumore della prostata è l’età: le possibilità di ammalarsi sono scarse prima dei 40 anni, ma aumentano sensibilmente dopo i 50 anni e circa 2 tumori su 3 sono diagnosticati in persone con più di 65 anni. Quando si parla di tumore della prostata, un altro fattore non trascurabile è senza dubbio la familiarità: il rischio di ammalarsi è pari al doppio per chi ha un parente consanguineo (padre, fratello eccetera) con la malattia rispetto a chi non ha nessun caso in famiglia. Se 2 o più parenti di primo grado sono affetti da questo tumore, il rischio può aumentare fino a 3-6 volte. Inoltre, una diagnosi in famiglia prima dei 60 anni è considerato un fattore di rischio ancora più elevato.

Anche la presenza di mutazioni in alcuni geni come BRCA2 (più frequentemente) e BRCA1, già coinvolti nell'insorgenza di tumori di seno e ovaio, o della Sindrome di Lynch (tumore del colon non poliposico ereditario; HNPCC) possono aumentare il rischio di cancro alla prostata. In particolare, i portatori di una mutazione a carico del gene BRCA2 tendono a sviluppare forme più aggressive e precoci della malattia. Un consulto con un genetista può essere raccomandato in presenza di carcinoma prostatico metastatico, storia familiare di tumori associati a mutazioni dei geni BRCA, familiari con specifiche mutazioni genetiche ereditarie che predispongono al tumore prostatico o in caso d’insorgenza della malattia in età precoce.

Non meno importanti sono i fattori di rischio legati allo stile di vita: il fumo, una dieta ricca di grassi saturi, l’obesità, la mancanza di esercizio fisico sono solo alcune delle abitudini poco salubri e sempre più diffuse nel mondo occidentale che possono favorire lo sviluppo e la crescita del tumore della prostata. In particolare, il fumo, un consumo eccessivo di alcol e la sedentarietà aumentano il rischio che la prognosi sia sfavorevole. La sindrome metabolica è stata invece associata a una maggiore probabilità di sviluppare una forma aggressiva e andare incontro a una recidiva dopo la chirurgia.

Non esiste una prevenzione primaria specifica per il tumore della prostata, anche se sono note alcuni utili accorgimenti comportamentali che si possono seguire facilmente nella vita di tutti i giorni: aumentare il consumo di frutta, verdura, cereali integrali e ridurre quello di carne rossa, soprattutto se grassa o troppo cotta e di cibi ricchi di grassi saturi. È consigliabile, inoltre, mantenere il peso nella norma e tenersi in forma facendo attività fisica regolare: secondo le linee guida dell’OMS possono bastare almeno 150 minuti a settimana di attività aerobica moderata, come camminare a passo sostenuto o andare in bicicletta. Queste sane abitudini contribuiscono anche a ridurre il rischio di sviluppare forme tumorali aggressive e a migliorare la risposta ai trattamenti.

Per la prevenzione secondaria occorre in primo luogo rivolgersi al proprio medico. Se si ha familiarità per la malattia o se sono presenti fastidi urinari, il medico potrà suggerire di sottoporsi a una visita urologica, eventualmente da ripetere annualmente.

Tipologie di Tumore Prostatico

Nella prostata sono presenti diversi tipi di cellule, ciascuna delle quali può trasformarsi e diventare cancerosa. La quasi totalità dei tumori prostatici (oltre il 95%) sono adenocarcinomi acinari, ovvero tumori che originano dalle cellule ghiandolari deputate alla produzione del liquido seminale. Forme tumorali più rare, generalmente più aggressive e meno sensibili alle terapie standard, comprendono i carcinomi a piccole cellule (neuroendocrini) e i carcinomi duttali. Generalmente queste forme tumorali vengono diagnosticate in stadi più avanzati perché spesso sono associati a valori di PSA più bassi rispetto ad altri tipi di tumore della prostata.

È però importante ricordare che i livelli di PSA possono variare per molteplici ragioni e, per questo, tale esame non è considerato, da solo, uno strumento affidabile per accertare una diagnosi definitiva di tumore prostatico. Seppure estremamente rari, nella ghiandola possono formarsi anche tumori di pertinenza non prostatica, che dovranno quindi essere trattati in modo differente. Tipicamente è questa la condizione associata ai classici sintomi urinari “del passare dell’età” come getto debole, difficoltà a iniziare la minzione, urgenza minzionale fino alla ritenzione urinaria. La ragione è che l’IPB interessa la porzione centrale della prostata, quella attraverso la quale passa l’uretra. Le patologie tumorali invece crescono generalmente nella porzione periferica della ghiandola e determinano sintomi solo nelle fasi avanzate, per esempio se il tumore invade anche i tessuti della vescica o del retto.

È bene ricordare che l’ipertrofia prostatica non degenera verso il tumore, ma le due condizioni possono coesistere.

Sintomi del Tumore alla Prostata

Nelle fasi iniziali il tumore della prostata è asintomatico. Viene diagnosticato in seguito alla visita urologica, che comporta in genere un’esplorazione rettale e il controllo del PSA con un prelievo del sangue. In molti casi la diagnosi può avvenire per caso, mentre si stanno facendo accertamenti per altre condizioni.

Quando la massa tumorale cresce, dà origine a sintomi urinari: difficoltà a urinare, in particolare a iniziare la minzione, o bisogno di urinare più di frequente, dolore quando si urina, sangue nelle urine o nello sperma, sensazione di non riuscire a urinare in modo completo o difficoltà alla defecazione in caso di interessamento del retto. In alcuni casi in stato avanzato, il tumore può provocare dolore alle ossa, debolezza agli arti inferiori o sensazione di compressione al midollo osseo dovuto alla presenza di metastasi. Spesso i sintomi urinari possono essere legati a problemi prostatici di tipo benigno come l’IPB. In ogni caso è utile rivolgersi al proprio medico o allo specialista urologo che sarà in grado di decidere se sono necessari ulteriori esami di approfondimento.

Diagnosi: PSA, Esplorazione Rettale e Biopsia

Il numero di diagnosi di tumore della prostata è aumentato progressivamente da quando, negli anni Novanta, l'esame per la misurazione del PSA è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) americana. Tuttavia, da solo, questo esame non permette di effettuare una diagnosi precoce di tumore prostatico. I valori rilevati sono infatti alterati per la presenza di una iperplasia benigna o di un’infezione. Per questa ragione negli ultimi anni si è osservata una progressiva riduzione dell'uso del PSA come strumento di screening di popolazione, in favore di un approccio più selettivo e mirato. In particolare, la misurazione sierica del PSA va valutata attentamente in base all'età del paziente, la familiarità, l'esposizione a eventuali fattori di rischio e la storia clinica. Secondo le attuali raccomandazioni, il test del PSA può essere prescritto agli uomini tra i 50 e i 75 anni, fascia d’età in cui la probabilità di sviluppare la malattia è più alta, oppure a partire dai 40-45 anni in caso di familiarità, sempre dopo un’attenta valutazione da parte del medico.

I sintomi urinari del tumore della prostata compaiono solo nelle fasi più avanzate della malattia e comunque possono indicare anche la presenza di patologie diverse da un tumore. È quindi molto importante che la diagnosi sia eseguita da un medico specialista che prenda in considerazione diversi fattori prima di decidere come procedere.

Nella valutazione dello stato della prostata, il medico può decidere di procedere con il test del PSA e l'esplorazione rettale, che si esegue nell'ambulatorio del medico di base o dell'urologo, e permette a volte di identificare al tatto la presenza di eventuali noduli a livello della prostata. L’esplorazione rettale è più utile se abbinata al dosaggio del PSA, perché permette di selezionare meglio i pazienti da candidare a ulteriori accertamenti.

L'unico esame in grado di identificare con certezza la presenza di cellule tumorali nel tessuto prostatico è la biopsia prostatica. Oggi la biopsia viene generalmente raccomandata dopo l’esecuzione di una risonanza magnetica multiparametrica (mpMRI), che consente di valutare in modo più preciso la presenza di lesioni sospette e ridurre al minimo il numero di biopsie evitabili. La biopsia viene eseguita in anestesia locale, in regime ambulatoriale o in day hospital, e dura circa 10 minuti. I prelievi vengono eseguiti per via transrettale o transperineale (la porzione di pelle tra scroto e ano) sotto la guida di una sonda ecografica posizionata all’interno del retto. Vengono generalmente eseguiti 12 prelievi a campione di tutta la prostata (biopsia prostatica standard) e 2-3 prelievi mirati sulla lesione rilevata dalla risonanza (biopsia prostatica di fusione, in cui il software sovrappone le immagini della mpMRI precedentemente eseguita con le immagini “in diretta” dell’ecografia transrettale).

Evoluzione e Stadiazione del Tumore Prostatico

Il tumore della prostata viene classificato sulla base del PSA, del grado istologico e dello stadio clinico. Il patologo che analizza il tessuto prelevato con la biopsia assegna al tumore il cosiddetto grado di Gleason, cioè un numero compreso tra 1 e 5, che indica quanto l'aspetto delle ghiandole tumorali sia simile o diverso da quello delle ghiandole normali: più simili sono, più basso sarà il grado di Gleason (1 e 2 identificano aree non tumorali). Per definire il grado di Gleason si sommano il primo e il secondo punteggio più rappresentati a livello dei campioni prelevati con la biopsia. Il punteggio di Gleason (Gleason score) andrà da 6 (3+3) a 10 (5+5). Sulla base del Gleason score i tumori vengono classificati a grado basso (GS 6), intermedio (GS 7 - favorevole se GS 3+4 vs sfavorevole se GS 4+3) e alto (GS 8, 9 o 10).

Più recentemente è stato introdotto un nuovo sistema di classificazione semplificato e che meglio esprime il potenziale di malignità delle due componenti del GS. La classificazione ISUP prevede 5 categorie: ISUP 1 (basso grado, GS 3+3), ISUP 2 (grado intermedio favorevole, GS 3+4), ISUP 3 (grado intermedio sfavorevole, GS 4+3), ISUP 4 (grado alto, GS 8 qualsiasi combinazione), ISUP 5 (grado molto alto, GS 9 e 10 qualsiasi combinazione).

Per definire invece lo stadio del tumore si utilizza in genere il sistema TNM dove T indica l’estensione locale del tumore (se confinato alla prostata o se si estende agli organi vicini), N lo stato dei linfonodi (0 se non intaccati, 1 se intaccati) e M la presenza di metastasi (0 se assenti, 1 se presenti).

La combinazione di questi 3 parametri (gradi di Gleason, ISUP e TNM) consente di identificare la classe di rischio del tumore (bassa, intermedia, alta) e di stabilire la probabilità che siano presenti metastasi o, nel caso di malattia non metastatica, il rischio di andare incontro a ricadute dopo il trattamento. Sulla base di questa classificazione possono infatti essere necessari ulteriori esami di approfondimento per definire la stadiazione e il tipo di trattamento a cui sottoporre il paziente.

Per quanto riguarda la stadiazione, solitamente si ricorre alla TC (tomografia computerizzata) oppure alla scintigrafia ossea, per verificare l’eventuale presenza di metastasi alle ossa. Più recentemente sono stata introdotte tecniche diagnostiche di imaging più sensibili come la risonanza magnetica whole body e la PET-PSMA. In particolare, la PET-PSMA consente di identificare con maggiore precisione e risoluzione anche lesioni metastatiche di piccole dimensioni. Al momento, questo strumento viene però utilizzato in pochi centri sul territorio italiano, nonostante sia raccomandato dalle linee guida dell’Associazione Europea di Urologia (EAU) e dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM).

Trattamenti Disponibili

Oggi sono disponibili molti tipi di trattamento per il tumore della prostata, ciascuno dei quali offre benefici e causa effetti collaterali specifici. Solo un'attenta analisi delle caratteristiche del paziente (età, aspettativa di vita eccetera) e della malattia (classe di rischio, estensione) permetterà allo specialista urologo di consigliare la strategia più adatta a ciascun caso e di concordare la terapia anche in base alle preferenze di chi si deve sottoporre alle cure.

In alcuni casi, soprattutto per pazienti anziani o con altre malattie gravi, si può scegliere di non attuare alcun tipo di terapia e "aspettare": è quello che gli anglosassoni chiamano watchful waiting, una "vigile attesa" che non prevede trattamenti sino alla comparsa di sintomi. In pazienti con malattia localizzata a basso rischio, la scelta da preferire è la sorveglianza attiva, che permette di tenere sotto controllo l'evoluzione della malattia sottoponendosi con regolarità a esami di accertamento. In questo modo è possibile verificare la presenza di eventuali cambiamenti che meritano maggiore attenzione e un trattamento attivo. Scopo della sorveglianza attiva è minimizzare i possibili effetti collaterali delle terapie oncologiche nei casi in cui viene diagnosticato un tumore indolente che non necessità di ulteriori interventi, in quanto non andrà a impattare sulla qualità o sulla durata della vita del paziente.

Nuovi Orizzonti nella Diagnosi: Test delle Urine e Biomarcatori

Diagnosticare il tumore della prostata con un semplice test delle urine? Non ci siamo ancora, ma l’obiettivo (quanto mai ambizioso) oggi appare un po’ più vicino. Grazie all’intelligenza artificiale (IA), un gruppo internazionale di ricercatori - del Karolinska Institutet (Svezia), dell’Imperial College London (Regno Unito) e dello Xiyuan Hospital dell’Accademia cinese di Medicina di Pechino - ha infatti individuato nuovi biomarcatori nelle urine che promettono di poter indicare con elevata affidabilità e precisione la presenza di un cancro della prostata anche in stadio iniziale. Quello della prostata è il tumore più frequente nella popolazione maschile, con 40.194 diagnosi stimate nel 2024. L’esame più utilizzato è il dosaggio del Psa (Antigene prostatico specifico) nel sangue: l’innalzamento dei valori del Psa può essere legato a un tumore della prostata, ma può dipendere anche da altre condizioni benigne, infiammazioni e infezioni.

Inoltre da quando è stato introdotto ha concorso ad aumentare significativamente le sovradiagnosi, ossia il numero di tumori “indolenti”, a crescita lenta, che non rappresentano un reale pericolo per la vita dei pazienti. I limiti e gli svantaggi sono quindi troppi rispetto ai benefici per poterlo adottare come singolo test di screening. Tali proteine sono state poi ricercate in campioni di sangue, di urine e di tessuto prostatico di altri duemila pazienti. In questo modo si è arrivati a identificare quelle presenti nelle urine e direttamente e univocamente correlate alla presenza e allo stadio dei tumori. Secondo i modelli di Mikael Benson del Karolinska Institutet e colleghi, la loro affidabilità come biomarcatori sarebbe superiore a quella del Psa. Questo sarà infatti l’obiettivo della prossima fase della ricerca, che prevede ampi trial clinici.

Un campione di urina e l’analisi di 18 geni sono gli elementi chiave che compongono un nuovo test per la diagnosi del tumore della prostata di alto grado che, secondo i risultati di uno studio pubblicato su JAMA Oncology, supera per accuratezza i test oggi disponibili. “I benefici di uno screening per il tumore prostatico basato sul dosaggio dell'antigene prostatico specifico (PSA) sono superati dalla bassa specificità del test che porta non di rado a risultati falsi-positivi, con conseguente esecuzione di biopsie invasive che rilevano tumori indolenti dal punto di vista clinico” esordiscono gli autori dello studio, guidati da Jeffrey J. Tosoian, del dipartimento di urologia al Vanderbilt University Medical Center e del Vanderbilt-Ingram Cancer Center di Nashville (Stati Uniti), spiegando che i marcatori oggi disponibili non sono in grado di identificare in modo selettivo la malattia di alto grado, meritevole di ulteriori approfondimenti diagnostici e terapeutici.

MyProstateScore 2.0 (MPS2): Maggiore Accuratezza, Meno Biopsie

Per colmare questa lacuna, Tosoian e colleghi hanno messo a punto e validato un nuovo test urinario, il MyProstateScore 2.0 (MPS2), includendo 761 uomini nella coorte di sviluppo e 743 uomini nella coorte di validazione.

Il test selectMDx

Il test selectMDx è un esame delle urine non invasivo per la diagnosi del tumore prostatico. Misura la quantità di due geni associati al tumore prostatico e presenti nell’urina. Il test SelectMDx permette e la distinzione tra tumore alla prostata e condizioni “benigne” della prostata quale prostatite ed ingrossamento benigno della prostata (iperplasia prostatica benigna (IPB), o adenoma prostatico. Nella pratica clinica, l’ urologo esegue un’esplorazione rettale digitale (ERD), come parte iniziale procedura diagnostica successivamente, al paziente viene chiesto di urinare in uno speciale dispositivo per raccogliere un campione di urina. Il campione viene quindi inviato al laboratorio per le analisi.

“Diagnosticare il cancro alla prostata con dei biomarcatori nelle urine è davvero vantaggioso. Si tratta di un esame non invasivo e indolore, e il campione può essere analizzato con metodi di routine nei laboratori clinici”, Mikael Benson, ricercatore del Karolinska Institutet svedese, commenta così i risultati dello studio che ha personalmente coordinato. La ricerca in questione, pubblicata sulla rivista Cancer Research, svela l’esistenza di nuovi biomarcatori, più precisi, in grado di condurre ad una diagnosi precoce e ad una prognosi migliore per gli uomini con cancro alla prostata. Si tratta, dunque, di un semplice esame delle urine, indolore, non invasivo ed eseguibile anche a casa, in grado di diagnosticare precocemente il cancro della prostata con elevatissima precisione, addirittura maggiore del test del sangue attualmente utilizzato. Una scoperta che apre alla possibilità di individuare il tumore già nelle fasi iniziali, migliorando l’esito delle cure per quella che è una delle cause di morte più comuni per gli uomini.

Analizzando l’attività dei geni in migliaia di cellule provenienti da tumori alla prostata, i ricercatori sono riusciti a realizzare dei modelli digitali di questo tumore, che sono stati poi studiati con algoritmi di Intelligenza Artificiale per individuare proteine utilizzabili come biomarcatori. Infine, le firme molecolari così trovate sono state cercate in campioni prelevati dai tumori, nel sangue e nelle urine di quasi 2mila pazienti.

Il ruolo di Sergio Occhipinti e la ricerca di Fondazione Umberto Veronesi

Sergio Occhipinti (azienda ospedaliero-universitaria Città della Salute di Torino) punta a sviluppare un test delle urine in grado di rilevare la presenza del tumore alla prostata per una diagnosi sempre più precisa grazie al sostegno di Fondazione Umberto Veronesi con una borsa di ricerca del progetto SAM - Salute Al Maschile.

«Oggi il test del Psa rappresenta il cardine del percorso diagnostico per il tumore prostatico, ma questo esame non è in grado di predire in maniera sicura ed efficace la malattia. Valori elevati di Psa sono presenti anche come conseguenza di malattie quali infiammazioni della prostata, traumi, attività fisica intensa e alimentazione scorretta. Per questi motivi, il test delle Psa non è il miglior candidato per lo screening della popolazione ed è necessario trovare nuovi marcatori di malattia» dice Sergio.

«Lo scorso anno Fondazione Umberto Veronesi ha sostenuto il mio progetto che mirava a studiare delle molecole riscontrabili nelle urine e correlate alla presenza del tumore della prostata. Così abbiamo così identificato tre molecole presenti in quantità diverse nelle urine di soggetti sani rispetto a pazienti con tumore prostatico. Quest’anno punto a verificare la capacità di queste molecole di riconoscere un soggetto sano da uno malato su un più ampio numero di pazienti. Inoltre sono interessato a capire se la loro concentrazione può essere utilizzata anche come indicatore dell’aggressività della malattia» continua Sergio.

Individuare nuove molecole legate allo sviluppo di questo tumore permetterebbe di ridurre il numero di soggetti sani che devono sottoporsi a questi accertamenti. Individuare un insieme di molecole in grado di fotografare lo stato del tumore alla prostata aiuterebbe il medico nella scelta della terapia giusta per il singolo paziente, nell’ottica di una medicina sempre più personalizzata.

Il cancro alla prostata è una delle principali cause di morte maschile nel Mondo. Uno dei limiti della diagnostica tradizionale è sempre stato l'assenza di strumenti di screening efficaci per identificare il tumore agli esordi. Il tumore alla prostata rappresenta una delle principali sfide in ambito oncologico maschile. Sebbene sia uno strumento utile, infatti, il test del PSA può generare falsi positivi o negativi, portando a diagnosi errate e, in alcuni casi, a trattamenti non necessari. Grazie all'analisi approfondita dell'attività dell'mRNA - la molecola che trasporta le informazioni genetiche - in migliaia di singole cellule tumorali, i ricercatori sono riusciti a costruire modelli digitali del cancro alla prostata estremamente dettagliati. Questi modelli sono stati successivamente analizzati utilizzando algoritmi di intelligenza artificiale avanzata.

I biomarcatori identificati sono stati poi testati nel sangue, nel tessuto prostatico e, soprattutto, nelle urine di quasi 2.000 pazienti. La scoperta di nuovi biomarcatori più precisi rispetto al PSA potrebbe tradursi in diagnosi più precoci e in una prognosi migliore per gli uomini colpiti da tumore alla prostata.