Scopri Tutto sul Rapporto Proteine/Creatinina e Proteinuria: Guida Completa all'Esame delle Urine

La proteinuria è la misura della concentrazione delle proteine presenti nelle urine, ed è un parametro che riveste una notevole importanza nella valutazione del danno renale. Di norma, nel soggetto sano, le proteine presenti nel torrente circolatorio non passano, se non in piccole tracce, il filtro renale. Nell’individuo sano si possono trovare nelle urine dai 40 agli 80 mg di proteine escreti al giorno (1); tuttavia secondo le linee guida KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcome) del 2012 (2) è considerato fisiologico/lievemente aumentato il riscontro di proteine fino a 150 mg/24h (PER) o 150 mg/g di creatininuria (PCR). Una PCR tra 150 e i 500 mg/g rappresenta un aumento moderato di proteinuria, mentre oltre i 500 è considerato un aumento rilevante (2). Mediamente il 60% delle proteine riscontrabili nelle urine è costituito da albumina che è la proteina più spesso rilevata in associazione alle patologie renali.

La proteinuria è un parametro che viene valutato con l'esame delle urine. Per la valutazione delle proteine nelle urine, occorre raccogliere un campione in un apposito contenitore pulito. L’albumina è una delle proteine principali presenti nel sangue ma, in condizioni fisiologiche, il buon funzionamento dei reni assicura la sua assenza nell’urina. Il test dell’albumina urinaria rileva e misura la concentrazione di albumina nell’urina. Nella maggior parte dei casi viene eseguita, su un campione di urina estemporanea, la misura dell’albumina e della creatinina urinarie e viene calcolato il rapporto albumina/creatinina. Questo approccio consente di determinare in maniera più accurata la quantità di albumina rilasciata dai reni nell’urina. Perciò, la concentrazione di albumina nell’ urina può variare.

La presenza di proteine nell’urina (detta proteinuria) indica spesso la presenza di un danno al livello dei glomeruli o dei tubuli renali. Il danneggiamento dei reni e le malattie renali, causano la progressiva perdita della capacità da parte dei reni di trattenere l’albumina e le altre proteine plasmatiche. L’albumina è una delle prime proteine ad essere rilevata nell’urina in presenza di danno renale.

Epidemiologia della Proteinuria

La proteinuria è una condizione che può verificarsi in persone di tutte le età e in entrambi i sessi. Non necessariamente sottende una patologia ed è associabile ad una specifica sintomatologia, quindi può essere un reperto laboratoristico occasionale nel corso di esami di laboratorio eseguiti per screening. Proprio per questo la prevalenza della proteinuria può essere sottostimata. Spesso, tuttavia, è associata alla malattia renale cronica (CKD). Si tratta in prevalenza di soggetti in età avanzata, di minoranze etniche, a basso reddito, affetti da diabete mellito e/o ipertensione (3). In Europa, 100 milioni di persone (quasi il 20%) soffrono di CKD e le previsioni indicano che diventerà la quinta causa di morte a livello globale entro il 2040.

Lo studio CARHES (Cardiovascular Risk in Renal patients of the Health Examination Survey) condotto dal 2008 al 2012 su un campione di 7 552 adulti italiani di età compresa tra i 35 e i 74 anni ha stimato in Italia una prevalenza di CKD del 7,05%. La maggior parte dei partecipanti con proteinuria aveva livelli di proteine nelle urine <1000 mg/24h, il che indica una proteinuria lieve o moderata (7). L’incidenza e la prevalenza della proteinuria possono variare a seconda della causa sottostante. In generale, la proteinuria è associata ad un aumento del rischio di CKD e di altre complicanze, come la malattia cardiovascolare. Tuttavia, il trattamento precoce e adeguato della proteinuria può aiutare a prevenire o rallentare la progressione della malattia renale e migliorare la prognosi a lungo termine.

Fisiopatologia del Nefrone e Proteinuria

Le proteine sono normalmente filtrate attraverso la barriera glomerulare che è una tra le più complesse membrane biologiche. È composta da una struttura a 3 strati: l’endotelio fenestrato, la membrana basale glomerulare e l’epitelio glomerulare costituito dai podociti. Ogni strato contribuisce alla permeabilità delle proteine e l’integrità di ognuno di essi è indispensabile per mantenere il giusto equilibrio durante la filtrazione. La struttura della barriera glomerulare è tale da impedire il passaggio di proteine di peso molecolare superiore ai 67 KDa corrispondente al peso molecolare dell’albumina, che in condizioni fisiologiche, infatti, non viene rilasciata se non in modeste quantità. Tuttavia, quando la barriera glomerulare è danneggiata si possono trovare nelle urine anche proteine di peso molecolare più elevato quali la transferrina (80 KDa) e le immunoglobuline (160-180 KDa). Un danno della barriera glomerulare, infatti, ne aumenta la permeabilità fino a causare una perdita non selettiva di proteine plasmatiche con le urine (9-11).

La filtrazione glomerulare è seguita dal riassorbimento tubulare che avviene sia passivamente, ma soprattutto in modo attivo ad opera delle cellule tubulari munite di villi (cellule ad orletto a spazzola). Il riassorbimento, che interessa prevalentemente il tubulo prossimale riguarda acqua, soluti, glucosio, elettroliti. Le proteine di basso peso molecolare, quali α1-microglobulina (26 KDa), β2-microglobulina (13 KDa), proteina legante il retinolo (21 KDa), lisozima (14 KDa) sono normalmente filtrate dal glomerulo, e poi riassorbite dal tubulo anche in virtù della loro carica elettrica (13). Un incremento dei livelli di proteinuria, anche di piccola entità, aumenta il rischio di danno renale nel tempo, di ingresso in dialisi e di mortalità.

La proteinuria è inoltre un indicatore di danno endoteliale sistemico che è causa di danneggiamento anche di altri distretti e si associa in particolare all’aumentato rischio di eventi cardiovascolari sia nella popolazione generale sia in coorti ad alto rischio come i pazienti nefropatici (1,18).

Classificazione delle Proteinurie

La proteinuria si distingue in non-nefrotica quando è rilevata in quantità <3500 mg/24h e nefrotica quando è riscontrata in quantità maggiori, più spesso associata a glomerulopatie (2). La proteinuria si distingue in diverse tipologie:

Proteinuria transitoria: E’ una proteinuria temporanea o intermittente, presente sporadicamente per esempio dopo un episodio di febbre o un esercizio fisico intenso. Costituita prevalentemente da albumina in concentrazione <1000 mg/24h; non ha solitamente significato patologico (20,21).
Proteinuria ortostatica: Si riscontra dopo prolungata permanenza in posizione eretta, mentre è assente in posizione sdraiata. È frequente nei giovani e tipicamente è assente in età matura; viene confermata dal confronto tra un esame urine eseguito a riposo (ad esempio dopo il riposo notturno) che risulta negativo ed un esame urine eseguito dopo aver assunto la posizione eretta per un adeguato periodo di tempo che conferma la presenza di proteinuria. E’costituita da albumina, solitamente in concentrazione <1000 mg/24h e non necessita di terapia (20).
Proteinuria prerenale o da sovraccarico: Si osserva quando, nonostante l’integrità della funzionalità renale si riscontra proteinuria. È associata a patologie quali discrasie plasmacellulari (proteina di Bence Jones), rabdomiolisi (mioglobina), emolisi (emoglobina). L’aumentata concentrazione plasmatica di queste proteine che attraversano liberamente il filtro glomerulare per il loro basso peso molecolare, può essere tale da superare la capacità di riassorbimento del tubulo (13).
Proteinuria persistente: Cioè rilevata su ripetuti esami urine ed indicativa, pertanto, di un danno strutturale del rene o espressione di un danno renale secondario ad altre malattie. La proteinuria persistente a sua volta si distingue in proteinuria glomerulare e proteinuria tubulare (14).
- Proteinuria glomerulare: È la più comune causa di proteinuria e si produce quando si verifica un danno della barriera di filtrazione del glomerulo con conseguente aumentata permeabilità della stessa (9,13). Le cause più comuni di proteinuria glomerulare possono essere primarie quali glomerulonefrite, oppure secondarie, quali infezioni, diabete mellito, connettiviti e patologie autoimmuni, vasculiti, cardiopatie, ipertensione, patologie linfoproliferative, dislipidemia. La proteinuria glomerulare è caratterizzata da albumina eventualmente accompagnata da proteine a più alto peso molecolare in dipendenza dalla gravità del danno di barriera. Può provocare ingenti perdite di proteine fino a >3500 mg/24h (9-11)
- Proteinuria tubulare: A livello tubulare avviene il riassorbimento della maggior parte di quanto filtrato dal glomerulo. La proteinuria tubulare è solitamente costituita da proteine di basso peso molecolare ed è causa di perdite proteiche inferiori a quella glomerulare; mediamente non raggiunge i 2000 mg/24h (9,11). E’ possibile osservare questo tipo di proteinuria in malattie congenite o sistemiche (tubulopatie interstiziali croniche) e in caso di tossicità causata da farmaci e tossine (13,22).
Proteinuria secretoria o post renale: Si rilevano proteine normalmente prodotte a livello del tratto urinario quali uromucoide, proteina di Tamm-Horsfall. Mediamente la sua concentrazione è <1000 mg/24h (1,13).

Il Laboratorio e la Misura della Proteinuria

La misura in laboratorio (sia della proteinuria che della albuminuria) presenta problematiche non ancora del tutto risolte, pur se alcuni punti fermi sono stati nel tempo fissati. Come per ogni altro misurando le fonti di variabilità riguardano le fasi preanalitica ed analitica.

Il campione

Il campione da preferire è la prima minzione del mattino, (sia per la misura della proteinuria che della albuminuria), rapportando poi la misura alla concentrazione della creatininuria ed esprimendo il dato in mg/g o mg/mmol (di creatinina). Questo evita le numerose problematiche causate da raccolte non accurate delle urine delle 24 ore consentendo di standardizzare le modalità di raccolta. Le urine del mattino, quindi, permettono di contenere la variabilità biologica interindividuale (2,23). Si raccomanda comunque di confermare il dato positivo su più campioni per escludere la transitorietà del riscontro.

I metodi analitici

Determinazione in chimica secca: Il test di screening per la misurazione della proteinuria (e della albuminuria) utilizzato comunemente nei laboratori si avvale di dispositivi in chimica secca, su strisce reattive noti anche come dipstick (dall’inglese “dip-and-read-test-strip”). Si tratta di un metodo semi-quantitativo basato sul viraggio di un indicatore di pH, blu di tetrabromofenolo, che in presenza di proteine con un gruppo anionico, quali albumina e transferrina, assume una colorazione che varia dal giallo al blu in funzione della concentrazione. E’ palese che tali dispositivi sono pressoché limitati al solo screening della proteinuria glomerulare a partire dai 150-200 mg/L e non sono adatti alla determinazione dell’albuminuria a bassa concentrazione, della proteinuria tubulare e della proteinuria di Bence Jones. Quando il metodo in chimica secca rileva la presenza di proteine, la misurazione accurata della proteinuria può essere effettuata solo su piattaforme di chimica analitica utilizzando metodiche turbidimetriche o colorimetriche.

Metodi turbidimetrici e colorimetrici: La determinazione quantitativa delle proteine totali urinarie avviene con metodi turbidimetrici e colorimetrici.

Cause e Sintomi della Proteinuria

Le cause della proteinuria possono essere diverse. Nei soggetti che soffrono di diabete e ipertensione, la presenza di proteine alte nelle urine è indice di una compromissione della funzionalità renale. Altre cause possono includere nefropatia diabetica e nefropatia membranosa. Quando la proteinuria si manifesta in modo lieve, solitamente non si presentano sintomi. Tra i sintomi, nei casi più severi, rientrano la presenza di schiuma nelle urine e l'edema, cioè l'abnorme accumulo di liquidi negli spazi interstiziali, con gonfiore, non solo sulle estremità (specie piedi e caviglie) ma anche sul viso e sull’addome.

Quando viene prescritto il test?

Il test per le proteine nelle urine può essere prescritto come esame di screening nel contesto delle analisi delle urine, quindi come una indagine di routine, ma non solo. Si richiede la misurazione della proteinuria, con intervalli regolari, il fine di monitorare pazienti che stanno seguendo terapie con farmaci che, almeno potenzialmente, determinano una compromissione della funzionalità renale. Quando una donna è in stato di gravidanza, è normale che si verifichi un lieve aumento delle proteine urinarie. Un aumento di pressione arteriosa, oltre che per proteinuria, può indicare preeclampsia, o gestosi.

Rapporto Albumina/Creatinina nelle Urine

Sempre più spesso i medici utilizzano una nuova tecnica, basata sul rapporto tra le concentrazioni urinarie di albumina (la più abbondante proteina plasmatica) e creatinina (un prodotto di rifiuto derivante dal normale metabolismo muscolare). Questo esame - noto anche come ACR, dall'inglese albumin-to-creatinine ratio - considera meritevole di approfondimenti diagnostici qualsiasi situazione in cui si registrino più di 30 mg di albumina per ogni grammo di creatinina (30 mg/g o 30 mcg/mg). Quando il rapporto albumina/creatinina nelle urine (albuminuria/creatininuria) è compreso tra 3.5 mg/mmol e 35 mg/mmol, nelle donne, e tra 2.5 mg/mmol e 25 mg/mmol nei soggetti di sesso maschile.

Proteinuria: Valori Normali e Cause di Aumento

Normalmente, i livelli proteici urinari sono molto bassi: nelle 24 ore, le proteine eliminate con l'urina non dovrebbero superare i 200 mg. In alcuni casi, questi valori possono aumentare temporaneamente, senza destare particolari preoccupazioni. Ciò può accadere, ad esempio, dopo un'attività fisica intensa o quando si è ammalati. L'aumento delle proteine nelle urine potrebbe dipendere anche da altre svariate condizioni, come: anemia, avvelenamento da metalli pesanti, cistite, diabete, gotta e gravidanza.

Oltre a queste circostanze meramente patologiche, sensibili rialzi delle concentrazioni proteiche urinarie possono associarsi anche a condizioni tutto sommato fisiologiche (si parla in questo caso di proteinuria transitoria). L'esposizione al freddo o al calore intenso, la febbre, gli stress emozionali severi e l'esercizio fisico strenuo (sia sportivo che lavorativo), possono infatti elevare significativamente la quantità di proteine riscontrata nel campione urinario.

Proteinuria Ortostatica

La proteinuria ortostatica è una patologia relativamente comune nei bambini e nei giovani adulti, che si associa a perdite significative di proteine nell'urina durante la posizione eretta (ortostatica). Presumibilmente, tale condizione è legata all'aumento della pressione sui glomeruli renali, cosa che forza anche il passaggio delle proteine tra le maglie di questi filtri. Nella posizione sdraiata (clinostatica), la pressione diminuisce e la perdita di proteine si riduce; i medici considerano questo disturbo di origine benigna, dato che nella grande maggioranza dei casi regredisce spontaneamente con la crescita.

Trattamento della Proteinuria

Il trattamento della proteinuria è rivolto a eliminare, o perlomeno a controllare le cause sottostanti. Alcuni farmaci antiipertensivi - appartenenti alla classe degli ACE-inibitori (ramipril, lisinopril, enalapril ecc.) e degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (es. losartan, valsartan, irbesartan) - possono ridurre la proteinuria e rallentare la progressione delle nefropatie associata verso gradi più severi di insufficienza renale cronica.

In conclusione, la proteinuria è un indicatore importante della salute renale e cardiovascolare. La misurazione del rapporto proteine/creatinina nelle urine è un metodo accurato per valutare la proteinuria. Il monitoraggio regolare e il trattamento adeguato possono contribuire a prevenire o rallentare la progressione della malattia renale.

Tipo di Proteinuria	Caratteristiche Principali	Eziologia
Transitoria	Temporanea o intermittente, <1000 mg/24h	Febbre, esercizio fisico intenso
Ortostatica	Si verifica in posizione eretta, <1000 mg/24h	Aumento della pressione sui glomeruli renali
Prerenale	Associata a sovraccarico di proteine	Discrasie plasmacellulari, rabdomiolisi, emolisi
Glomerulare	Danno alla barriera di filtrazione del glomerulo, >3500 mg/24h	Glomerulonefrite, diabete mellito, connettiviti
Tubulare	Ridotto riassorbimento tubulare, <2000 mg/24h	Tubulopatie interstiziali croniche, tossicità da farmaci
Secretoria	Proteine prodotte nel tratto urinario, <1000 mg/24h	Produzione normale di uromucoide